下がってんの? 皆はっきり言っとけ!(上がってる!) yeah 誰も置いてかない こっちの世界も覗いてかない? 連れてきたい 触れてみたい …てか、全て見たいんだ!
RIP SLYMEで連想することベスト3は? ミュージシャン RIP SLYMEファンは、SUのこと恨んでますか? 芸能人 rip slyme は世間的にはラップですか?jポップですか? 邦楽 RIP SLYME が活動を休止しますが、どのように感じますか? 邦楽 KICK THE CAN CREWの歌によく出てくる 「レペゼン」ってなんですか? 何かの略ですか? 邦楽 私は高校生活で欠席15回以上、遅刻30回以上しています。 専門学校のAO入試の面談で欠席日数とその理由を聞かれ、なぜか焦ってしまい遅刻が多いのとその理由を答えてしまいました。 そのあと に欠席の理由を聞かれたので体調不良と友達関係で休みましたと答えたところ、友達関係で休んだことについて詳しく聞かれ話しているうちにそれは1週間くらい休んだのか?と聞かれ、2~3日と答えたら、面接官の書くメモ... 大学受験 最近人生にやけくそな感じです。 真面目に頑張っていても、いい加減にサボってばかりいる人のしわ寄せがきて潰れそうです。 頑張ってもどうにもならない時期ってあるんだなと思う毎日。 どうしたらいいのかどころか、どうしたいのかがもうわかりません…。 何でも構わないので、言葉をください…☆ 職場の悩み 小6の自由工作について 250枚 小6女子です。 私は毎年、夏休みの自由研究は、お店に売っているキットを使って貯金箱を作っています。 でもよく考えたら、6年生にもなってキットで作るなんて幼稚じゃないかとも思います。 もちろん、パッケージと全く同じにはしないし、デザインは自分で考えるようにしていますが… 皆さんは、6年生の自由研究をキットで作ることをどう思いますか? 回答お待ちしています! 宿題 RIP SLYMEのおすすめの曲 RIP SLYMEのおすすめの曲を教えてください。 音楽 「撥」という漢字を、手へんに発と書いて良いですか? 間違いですか? 撥水とかの撥の字ですが、撥なんて難しくて書けませんので・・・ なぜ發は発にしたのに撥は手へんに発にしなかったのですか? 日本語 動画編集アプリvllo についての質問です。 iPhoneで動画編集をしたいんですが、 動画を取り込もうとするとDisk space is very lowと表示されて、取り込む事ができません。 icloud内に動画は保存されていて、容量には余裕がありますが、スマホ自体の容量はいっぱいです。それと、取り込める動画と取り込めない動画があるのは何故でしょう?
KICK THE CAN CREW マルシェ 作詞:KICK THE CAN CREW(MCU・LITTLE・KREVA) 作曲:KICK THE CAN CREW(MCU・LITTLE・KREVA) いざKICK BABY いざKICK! いざKICK BABY いざKICK! いざKICK BABY いざKICK! いざKICK BABY いざKICK! いざKICK BABY いざKICK! いざKICK BABY いざKICK! いざKICK BABY いざKICK! いざKICK BABY いざKICK! 今まさにノリノリの 元気モリモリの 色とりどりの トリオ(トリオ!) さらにのびのびと この飛び飛びの 語尾と語尾を つなぐ喜び 七転び 浮き沈み up&down 何べんだって やってんだ テンパッてんなって 合点だ 1000%の確率で未来は 自由な時代さ だって太陽が 皆の相棒だぜ そう会場は 笑い声が響き渡る どんな雨も今日は虹にかわる 直に分かる 君にはまず 楽しむ権利と楽しめる元気 備わってるぜ両方とも 幸せの国へようこそ 上がってんの? 下がってんの? 皆はっきり言っとけ!(上がってる!) yeah 誰も置いてかない こっちの世界も覗いてかない? 連れてきたい 触れてみたい …てか、全て見たいんだ! 俺ら段違いの 超FUNKY GUY 今日もダンシンタイム 皆で感じたい 1、2、3次会 先を案じない 時間など KICK THE CANじない いつも以上に踊ろう 2倍2倍 いや 5倍5倍 にTRY TRY もっと沢山の歌詞は ※ そう はじけすぎたって問題など あるはずないだろ 今回はそう ひがみも妬みも話のネタに 微笑んでるぜ 裸足の女神 さらにおねだりする禁断の実 なっ? 誰も気にしない段取り 男女に そして大人、子供に かかわらず響く言葉と音に 触った時から立った鳥肌 今だ盛り上がってんだ 上がってんの? 下がってんの? 皆はっきり言っとけ!(上がってる!) yeah 誰も置いてかない こっちの世界も覗いてかない? 連れてきたい 触れてみたい …てか、全て見たいんだ! 日本中遠征 見事な連係 ノリはラテン系 各地で宣誓 我々はもう バレバレだろうが 上がってんだよ! 分かってンだろ!? WE ARE THE飲み会マスター (すいませんねぇ…)会場は混み合いますが まずはグラスの中身 空に さらに 騒ぎ 固い 握手交わす 熱くならず 酒に溺れて 派手によろけてもスットボケ (皆 元に戻れ)この音に踊れ 人生は転げるほどにオモレー 共にここで酒くみかわし 喜びの拳 今、振りかざし 出会えた仲間と皆で唄おう 幸せに満ちた歌を 上がってんの?
音楽 Grapevineの『光について』みたいな、隠れた古い名曲を教えてください。 邦楽限定です。 邦楽 1番好きなdoaの曲は? 邦楽 今の若者に聴いてほしい松田聖子さんの曲のベスト3を、教えてください。 松田聖子さんは、今も現役バリバリの歌手なので、知っている人も多いと思います。 女性アイドル ライブの遠征について質問です 18時から大阪城ホールでライブが始まるんですが終わってから新幹線で東京にその日中に帰ることはできますか? ライブ、コンサート SEKAI NO OWARIさんが好きな方で一番何の曲が好きか教えてください。何個でも構いません。 自分はThe Dinnerとすべてが壊れた夜にが好きです。 邦楽 GLAYのPVで、サンドアート(砂絵)を使ったのものがあった記憶があるのですが、何の曲か教えて頂けますか? 宜しくお願いします。 邦楽 最後にもらったサイン 覚えてますか? 邦楽 西野カナ世代って、いちばんどの年齢が多いんですか? 私は25歳で中1〜高校生にかけてカナやんの曲を聴いてました♪ 大学を卒業した年にカナやんが無期限活動休止を突如発表したのはあまりにもショックで悲しかったでした…m(_ _)m 邦楽 X JAPANのHIDEは、 ミュージシャンの中でも、 滅多にいない逸材でしたか? 邦楽 JUDY AND MARYとEvery Little Thingはどちらが人気でしたか? 邦楽 スキマスイッチの「Hello Especially」と言う曲の2番のAメロで何か英語で聞こえるのですがあれはなんと言っているのでしょうか? 邦楽 橋幸夫は演歌歌手ではないですよね、 では何? 邦楽 ♪夢をあきらめないで 岡村孝子さん ♪揺れる想い ZARD どちらの曲が好きですか? 邦楽 TUBEで今日の気分で聴きたい曲ベスト2を教えて下さい☆彡 邦楽 誰の歌声が好きですか? ♪喝采・1989年バージョン ちあきなおみさん ♪聖母たちのララバイ 岩崎宏美さん ♪駅 竹内まりやさん ♪永遠の嘘をついてくれ 中島みゆきさん 邦楽 おはようございます 歌詞のフレーズに 「もしかして」という言葉が入る曲 皆さんが いちばんに出てきた曲は どんな曲ですか?? 例えば… 邦楽 不可思議ワンダーボーイは、日本語ポエトリーティングラップの生みの親ですか? HIPHOP、ヒップホップ、ラップ、音楽 音楽 あいみょんの曲やミュージックビデオを見てあいみょん中毒になってしまいました。ギターの弾き語りでコピーまでしてマーティンの高いギターも買いました大丈夫でしょうか?どうすればいいですか?
いざKICK BABY いざKICK! いざKICK BABY いざKICK! 今まさにノリノリの 元気モリモリの 色とりどりの トリオ(トリオ! ) さらにのびのびと この飛び飛びの 語尾と語尾を つなぐ喜び 七転び 浮き沈み up&down 何べんだって やってんだ テンパッてんなって 合点だ 1000%の確率で未来は 自由な時代さ だって太陽が 皆の相棒だぜ そう会場は 笑い声が響き渡る どんな雨も今日は虹にかわる 直に分かる 君にはまず 楽しむ権利と楽しめる元気 備わってるぜ両方とも 幸せの国へようこそ ※上がってんの? 下がってんの? 皆はっきり言っとけ! (上がってる! ) yeah! 誰も置いてかない。 こっちの世界も覗いてかない? 連れてきたい 触れてみたい …てか、全て見たいんだ! ※ 俺ら段違いの 超FUNKY GUY 今日もダンシンタイム 皆で感じたい 1、2、3次会 先を案じない 時間など KICK THE CANじない いつも以上に踊ろう 2倍2倍 いや 5倍5倍 にTRY TRY そう はじけすぎたって問題など あるはずないだろ 今回はそう ひがみも妬みも話のネタに 微笑んでるぜ 裸足の女神 さらにおねだりする禁断の実 なっ、誰も気にしない段取り 男女に そして大人、子供に かかわらず響く言葉と音に 触った時から立った鳥肌 今だ盛り上がってンだ (※くり返し) 日本中遠征 見事な連係 ノリはラテン系 各地で宣誓 我々はもう バレバレだろうが 上がってんだよ 分かってンだろ? WE ARE THE飲み会マスター (すいませんねぇ…)会場は混み合いますが まずはグラスの中身 空に さらに 騒ぎ 固い 握手交わす 熱くならず 酒に溺れて 派手によろけてもスットボケ (皆 元に戻れ)この音に踊れ 人生は転げるほどにオモレー 共にここで酒くみかわし 喜びの拳 今、振りかざし 出会えた仲間と皆で唄おう 幸せに満ちた歌を (※くりかえし)
© 2018 公益社団法人日本生化学会 © 2018 The Japanese Biochemical Society 1. はじめに 医学の進歩と食生活の改善によって,日本は世界有数の長寿国となっている.一方で,医療費の増大,ライフスタイルの変化による生活習慣病罹患者の増加などが問題になっている.このような社会的背景から,毎日の食生活を通して健康維持に努めることは,健康長寿社会の実現のために重要である.食品機能成分の生活習慣病予防効果が注目され,さまざまな効果が報告されている.しかしながら,その効果の分子作用機構は必ずしも明らかではない.その理由の一つに,食品機能成分が薬剤に比べて作用が弱いことが考えられる.このことは副作用が少ないという長所となる一方で,効果が現れるまでに長い時間を必要とし,科学的検証を困難にしている.我々は,食品機能成分が薬剤と同じ標的タンパク質に作用して効果を示し,薬剤よりは弱いものの長期間摂取することで効果を発揮すると考えて研究を進めている.本稿では,さまざまな生理作用を有するレスベラトロール(3, 5, 4′-trihydroxystilbene)について紹介する. 2. レスベラトロールの分子標的 レスベラトロール( 図1 )は,ブドウの果皮や赤ワイン,ピーナッツ等に含まれる抗菌性物質で,1940年に高岡道夫博士(北海道帝国大学)がバイケイソウの根から分離精製,構造決定し,レスベラトロールと命名した日本発の物質である.その後1963年には,生薬の虎杖根(イタドリの根)から分離・精製されている. 図1 レスベラトロール(3, 5, 4′-trihydroxystilbene)の構造式 レスベラトロールは,哺乳類においてSirtuinファミリーのSIRT1を活性化し寿命を延長することが報告され 1) ,世界的に注目を集めるようになった.SirtuinはNAD + 依存性ヒストン脱アセチル化酵素活性を有し,酵母,線虫,ショウジョウバエからヒトまで広く分布している.酵母から最初に同定されたSir2は,酵母の寿命制御に関わることが示されている.ヒトSirtuinには7種類のサブタイプ(SIRT1~7)が存在し,SIRT1とSir2は高い相同性をもつ.一方で,摂取カロリーの制限と抗老化作用・寿命延長との関係が注目されている.SIRT1はカロリー制限によって活性化され,ヒストンの脱アセチル化によりエネルギー代謝に関わる遺伝子の発現を調節し,細胞内のエネルギー恒常性を維持している.レスベラトロールはSITR1を活性化することによってカロリー制限の効果を模倣し,寿命延長に関わると考えられている.
我々はマクロファージ系の細胞で,PPARγを介してCOX-2発現がフィードバック制御されることを報告した 4) .この制御は,PDG 2 の代謝産物である15d-PGJ 2 がPPARγのリガンドとして作用し,それがNF-κB等を介してCOX-2の発現を抑制することによる.一方で,PPARγの発現が低い血管内皮細胞ではこのようなフィードバック制御は認められず,細胞特異性があることがわかった.血管内皮細胞ではPPARγ発現ベクターを導入することでCOX-2の発現抑制効果が観察されたことから,COX-2発現抑制とPPAR活性化は相互に作用する関係にあると考えられた.そして両方の効果を有する単一の成分として,我々はレスベラトロールを最初に見いだした( 図3 ).同様の効果をもつ成分として,植物精油成分カルバクロール,シトラール,シトロネロール,ゲラニオールを見いだしている 7–9) .また,ビールホップ成分フムロンやパセリ成分クリシン等においても同様の効果が報告されており,COX-2とPPARを指標にして,レスベラトロールと類似の効果を有するフィトケミカルを探索できると考えている. 図3 レスベラトロールの分子標的(我々の現在の考え) これらの知見は,植物二次代謝物生合成の視点から考察すると興味深い.レスベラトロールは,植物が細菌感染など環境からの刺激に対する防御として誘導されるスチルベン合成酵素(STS)によって作られる.STSを持つ植物はあまり多くはないが,STSはケルセチンやカテキンなどの生合成に関与するIII型カルコン合成酵素スーパーファミリーに属している.さらに,このファミリーには脂肪酸合成酵素サブユニットも含まれており,アラキドン酸やエイコサペンタエン酸(EPA)の生合成に関わる.これら脂肪酸は,COXの基質であり,かつPPARの内因性リガンドとしてヒトに効果をもたらす. 3. レスベラトロールによるPPAR活性化とcAMPによる増強作用 前述したように,COX-2遺伝子の発現調節機構の解析から,レスベラトロールによる細胞選択的なCOX-2の発現抑制にPPARγが関与することを明らかにした 4) .さらにレスベラトロールは,培養細胞系でPPARα, β/δ, γを選択的に活性化すること 10, 11) ,脳卒中モデルマウスにおいてPPARα活性化を介し脳梗塞を抑制し,脳保護作用を持つことを明らかにした 11) .また,レスベラトロールを摂取したマウスの肝臓で,SIRT1がPPARα依存的に発現誘導されることも見いだしている.一方,SIRT1を活性化するとPPARαが活性化することが報告されており,両者は相互を活性化する関係にあると考えられる( 図3 ).レスベラトロールによるSIRT1活性化はアロステリックな制御を受けることが報告されているが 2) ,活性化濃度を考慮すると,我々はPPARがレスベラトロールの最初の標的であると考えている.
さらにSIRT1活性化は,抗肥満やインスリン抵抗性の改善などのレスベラトロールのさまざまな効果に対して関与すると考えられているが,レスベラトロールが直接SIRT1を活性化するかは議論がなされており,SIRT1以外の分子作用機構が寄与する可能性が考えられる.また新しい標的として,レスベラトロールによるcAMP依存性ホスホジエステラーゼ(PDE)活性阻害が報告されている 2) . 我々は,レスベラトロールがある種の培養がん細胞において,誘導型シクロオキシゲナーゼ(COX-2)の酵素活性と発現の両方を抑制することを明らかにした 3) .さらに,レスベラトロールは細胞選択的にCOX-2発現を抑制すること,この細胞選択的発現調節に核内受容体peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)γ活性化が関与することを報告した 4) .COXは,プロスタグランジン(PG)産生の律速酵素であり,アラキドン酸を基質としてPGH 2 を生成する反応を触媒する.PGH 2 からは,合成酵素の違いによって作用の異なるプロスタノイドが産生され,選択的な受容体を介して効果を発揮する( 図2 ).また,プロスタノイドの一部は,PPARを介して作用すると考えられている.アスピリンをはじめとした非ステロイド性抗炎症剤は,COX活性を阻害することによって抗炎症作用を持つ.COXには,酵素化学的に同定されたハウスキーピング型のCOX-1と分子生物学的な方法で同定された誘導型のCOX-2の2種類のアイソザイムが存在する.COX-2は炎症性刺激により誘導され,抗炎症性ステロイドにより抑制されることから,炎症との関与が明らかになっているが,炎症以外にも発がん,生活習慣病にも関与することがわかってきている 5) . 図2 シクロオキシゲナーゼ経路 リン脂質の2位にはアラキドン酸が配位しており,これをPLA 2 が切り出す.アラキドン酸からCOXの触媒により生成するPGH 2 からは,多彩な生理作用を持つプロスタノイドが産生される.たとえばプロスタサイクリン(PGI 2 )とトロンボキサンA 2 (TXA 2 )は,血管の拡張と収縮,血小板凝集の抑制と促進といった相反する活性を持ち,そのバランスによって血管のホメオスタシスを維持する. PPARは核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性転写因子で,3つのサブタイプα, β/δ, γが存在している.いずれも脂質代謝,糖代謝,細胞増殖や分化に関与している.αは主に肝臓に発現し脂肪燃焼に,β/δは筋肉などさまざまな組織に発現して脂肪燃焼や運動機能改善に,γは白色脂肪組織やマクロファージに発現してインスリン感受性に関与している.αの合成リガンドであるフェノフィブラートは高脂血症改善薬,γの合成リガンドであるチアゾリジン誘導体はインスリン抵抗性改善薬として各々処方されている 6) .また,多価不飽和脂肪酸をはじめとした脂肪酸や,アラキドン酸由来エイコサノイドがPPARの内因性リガンドとして作用することが明らかになっている.
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また近年,レスベラトールの作用にmicroRNA(miRNA)の発現調節が関与することが注目されている.ヒトマクロファージ様細胞における抗炎症性miR-663の発現誘導を介した炎症性miR-155の発現抑制や,乳がん細胞における腫瘍抑制性miR-16, miR-141, miR-143, miR-200cの発現誘導などが報告されている 14) .PPARsに関連するmiRNAも複数報告されている 15) .現在はまだ明らかにされていないが,ㇾスベラトロールによるPPAR活性化にもmiRNAが関与する可能性も考えられる. 5. おわりに 我々のPPARαノックアウトマウスを用いた実験において,レスベラトロールによる効果には,系統による差,すなわち遺伝背景による差があることがわかった.また,栄養条件によってもその効果は異なっていた.これらの結果は,遺伝要因と食事などの環境要因が,食品機能成分のヒトへの応用を考えるときに非常に重要であることを意味している.ゲノムワイドな研究が進み,医療の分野ではゲノム情報に基づいたオーダーメイド医療が確立されつつある.医療費の削減を考えると,治療よりも予防への寄与が期待できる食品機能成分の分野において,ゲノム情報の利用を進めるべきであると考えている.ゲノム情報の視点と栄養など環境要因の視点を入れて初めて,食品機能成分のヒトへの応用が可能になると考えられる. 引用文献 References 1) Sinclai, D. A. & Guarente, L. (2014) Small-molecule allosteric activators of sirtuins. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 54, 363–380. 2) Park, S. J., Ahmad, F., Philip, A., Baar, K., Williams, T., Luo, H., Ke, H., Rehmann, H., Taussig, R., Brown, A. L., et al. (2012) Resveratrol ameliorates aging-related metabolic phenotypes by inhibiting cAMP phosphodiesterases. Cell, 148, 421–433.