© 2018 公益社団法人日本生化学会 © 2018 The Japanese Biochemical Society 1. はじめに 医学の進歩と食生活の改善によって,日本は世界有数の長寿国となっている.一方で,医療費の増大,ライフスタイルの変化による生活習慣病罹患者の増加などが問題になっている.このような社会的背景から,毎日の食生活を通して健康維持に努めることは,健康長寿社会の実現のために重要である.食品機能成分の生活習慣病予防効果が注目され,さまざまな効果が報告されている.しかしながら,その効果の分子作用機構は必ずしも明らかではない.その理由の一つに,食品機能成分が薬剤に比べて作用が弱いことが考えられる.このことは副作用が少ないという長所となる一方で,効果が現れるまでに長い時間を必要とし,科学的検証を困難にしている.我々は,食品機能成分が薬剤と同じ標的タンパク質に作用して効果を示し,薬剤よりは弱いものの長期間摂取することで効果を発揮すると考えて研究を進めている.本稿では,さまざまな生理作用を有するレスベラトロール(3, 5, 4′-trihydroxystilbene)について紹介する. 2. レスベラトロールの分子標的 レスベラトロール( 図1 )は,ブドウの果皮や赤ワイン,ピーナッツ等に含まれる抗菌性物質で,1940年に高岡道夫博士(北海道帝国大学)がバイケイソウの根から分離精製,構造決定し,レスベラトロールと命名した日本発の物質である.その後1963年には,生薬の虎杖根(イタドリの根)から分離・精製されている. 図1 レスベラトロール(3, 5, 4′-trihydroxystilbene)の構造式 レスベラトロールは,哺乳類においてSirtuinファミリーのSIRT1を活性化し寿命を延長することが報告され 1) ,世界的に注目を集めるようになった.SirtuinはNAD + 依存性ヒストン脱アセチル化酵素活性を有し,酵母,線虫,ショウジョウバエからヒトまで広く分布している.酵母から最初に同定されたSir2は,酵母の寿命制御に関わることが示されている.ヒトSirtuinには7種類のサブタイプ(SIRT1~7)が存在し,SIRT1とSir2は高い相同性をもつ.一方で,摂取カロリーの制限と抗老化作用・寿命延長との関係が注目されている.SIRT1はカロリー制限によって活性化され,ヒストンの脱アセチル化によりエネルギー代謝に関わる遺伝子の発現を調節し,細胞内のエネルギー恒常性を維持している.レスベラトロールはSITR1を活性化することによってカロリー制限の効果を模倣し,寿命延長に関わると考えられている.
我々はマクロファージ系の細胞で,PPARγを介してCOX-2発現がフィードバック制御されることを報告した 4) .この制御は,PDG 2 の代謝産物である15d-PGJ 2 がPPARγのリガンドとして作用し,それがNF-κB等を介してCOX-2の発現を抑制することによる.一方で,PPARγの発現が低い血管内皮細胞ではこのようなフィードバック制御は認められず,細胞特異性があることがわかった.血管内皮細胞ではPPARγ発現ベクターを導入することでCOX-2の発現抑制効果が観察されたことから,COX-2発現抑制とPPAR活性化は相互に作用する関係にあると考えられた.そして両方の効果を有する単一の成分として,我々はレスベラトロールを最初に見いだした( 図3 ).同様の効果をもつ成分として,植物精油成分カルバクロール,シトラール,シトロネロール,ゲラニオールを見いだしている 7–9) .また,ビールホップ成分フムロンやパセリ成分クリシン等においても同様の効果が報告されており,COX-2とPPARを指標にして,レスベラトロールと類似の効果を有するフィトケミカルを探索できると考えている. 図3 レスベラトロールの分子標的(我々の現在の考え) これらの知見は,植物二次代謝物生合成の視点から考察すると興味深い.レスベラトロールは,植物が細菌感染など環境からの刺激に対する防御として誘導されるスチルベン合成酵素(STS)によって作られる.STSを持つ植物はあまり多くはないが,STSはケルセチンやカテキンなどの生合成に関与するIII型カルコン合成酵素スーパーファミリーに属している.さらに,このファミリーには脂肪酸合成酵素サブユニットも含まれており,アラキドン酸やエイコサペンタエン酸(EPA)の生合成に関わる.これら脂肪酸は,COXの基質であり,かつPPARの内因性リガンドとしてヒトに効果をもたらす. 3. レスベラトロールによるPPAR活性化とcAMPによる増強作用 前述したように,COX-2遺伝子の発現調節機構の解析から,レスベラトロールによる細胞選択的なCOX-2の発現抑制にPPARγが関与することを明らかにした 4) .さらにレスベラトロールは,培養細胞系でPPARα, β/δ, γを選択的に活性化すること 10, 11) ,脳卒中モデルマウスにおいてPPARα活性化を介し脳梗塞を抑制し,脳保護作用を持つことを明らかにした 11) .また,レスベラトロールを摂取したマウスの肝臓で,SIRT1がPPARα依存的に発現誘導されることも見いだしている.一方,SIRT1を活性化するとPPARαが活性化することが報告されており,両者は相互を活性化する関係にあると考えられる( 図3 ).レスベラトロールによるSIRT1活性化はアロステリックな制御を受けることが報告されているが 2) ,活性化濃度を考慮すると,我々はPPARがレスベラトロールの最初の標的であると考えている.
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また近年,レスベラトールの作用にmicroRNA(miRNA)の発現調節が関与することが注目されている.ヒトマクロファージ様細胞における抗炎症性miR-663の発現誘導を介した炎症性miR-155の発現抑制や,乳がん細胞における腫瘍抑制性miR-16, miR-141, miR-143, miR-200cの発現誘導などが報告されている 14) .PPARsに関連するmiRNAも複数報告されている 15) .現在はまだ明らかにされていないが,ㇾスベラトロールによるPPAR活性化にもmiRNAが関与する可能性も考えられる. 5. おわりに 我々のPPARαノックアウトマウスを用いた実験において,レスベラトロールによる効果には,系統による差,すなわち遺伝背景による差があることがわかった.また,栄養条件によってもその効果は異なっていた.これらの結果は,遺伝要因と食事などの環境要因が,食品機能成分のヒトへの応用を考えるときに非常に重要であることを意味している.ゲノムワイドな研究が進み,医療の分野ではゲノム情報に基づいたオーダーメイド医療が確立されつつある.医療費の削減を考えると,治療よりも予防への寄与が期待できる食品機能成分の分野において,ゲノム情報の利用を進めるべきであると考えている.ゲノム情報の視点と栄養など環境要因の視点を入れて初めて,食品機能成分のヒトへの応用が可能になると考えられる. 引用文献 References 1) Sinclai, D. A. & Guarente, L. (2014) Small-molecule allosteric activators of sirtuins. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 54, 363–380. 2) Park, S. J., Ahmad, F., Philip, A., Baar, K., Williams, T., Luo, H., Ke, H., Rehmann, H., Taussig, R., Brown, A. L., et al. (2012) Resveratrol ameliorates aging-related metabolic phenotypes by inhibiting cAMP phosphodiesterases. Cell, 148, 421–433.
レスベラトロールによるPPARα活性化の分子作用機構を明らかにするため,種々のポリフェノールの化学構造とPPAR活性化を比較検討したところ,レスベラトロールの4′位の水酸基が活性化に関与すると考えられた 12) .さらにPPARα結合ドメインのX線構造解析データを基にした結合様式の予測から,4′位の水酸基がPPARαのTyr-314残基と水素結合し,レスベラトロールは直接PPARαを活性化し,効果を発揮する可能性を明らかにした 12) . さらに,レスベラトロールによるPPARα活性化がPDE阻害やアデニル酸シクラーゼ活性化など細胞内のcAMPを増加させた条件で増強されることを見いだした 12) .注目すべきことに,cAMPだけではPPARα活性化は検出されなかった.この結果から,我々は以下のような機構を現在考えている.レスベラトロールがPPARを活性化すると,脂質代謝が活性化する.これによってβ酸化-酸化的リン酸化-電子伝達系によって細胞内ATPの増加とcAMPの減少が生じる.その結果,PPAR活性化が抑制されるように制御される.しかし,レスベラトロールはPDE阻害活性も同時に有しているため,PPARを持続的に活性化する.このようなフィードフォワードPPAR活性化が,レスベラトロールの持続的な摂取による生活習慣病予防に寄与する分子機構と考えている. 4. レスベラトロールとeNOS,オートファジー,microRNAとの関連 レスベラトロールは,心血管系疾患のリスク軽減に関わる分子として注目されてきた.レスベラトロールの血管に対する作用として,血管拡張作用,血小板凝集作用,生体防御作用などに関わる一酸化窒素(NO)の増加や血管内皮型NO合成酵素(eNOS)の発現誘導が報告されている.我々は,生理的条件により近い濃度のレスベラトロールで,正常ヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞を処理した場合,eNOS遺伝子の発現が誘導されること,SIRT1が誘導されることを見いだした 13) .さらに生体の恒常性維持に関わるオートファジー関連遺伝子,活性酸素消去や抗炎症作用に関する遺伝子の発現が誘導されことを見いだし 13) ,これらの遺伝子群の発現変動がレスベラトロールの効果に関与している可能性を明らかにした.オートファジーの活性化にPPARα活性化やcAMPが関与することが報告されており,レスベラトロールのcAMPを介するPPAR活性化にも関連していると予想される.
Abstract 赤ワインの機能性については,「フレンチパラドクス」に端を発した赤ワインブームの後も,種々の研究が続けられている。今回は,赤ワインの活性酸素消去効果を発表した,日本の赤ワインの機能性研究の第一人者である筆者に,特に注目されている成分であるレスベラトロールについて最新の話題を含めて解説していただいた。 Journal JOURNAL OF THE BREWING SOCIETY OF JAPAN Brewing Society of Japan
2 この心理テストでは、「運命の恋を引き寄せるヒント」が分かります。 A. 「コンパクトなアロマディフューザー」を選んだあなた 運命の恋を引き寄せるために、セルフイメージをガラリと変えてみましょう。例えば、好みではあるけどいつもなら選ばないようなフレグランスで、非日常空間を演出してみて。それだけで普段と違う選択をしていたり、その香りに合う自分になろうとしたりするはず。そうしたアクションの一つ一つが刺激となり、運命の恋を呼び寄せるスパイスとなるでしょう。 B.
大きな仕事を終えたとき、まっさきにすることといえば? ぐっすり眠る トイレでほっと一息 おいしい食事 渾身のガッツポーズ 両親に報告 Q10. あなたは将来どうなりたい? 有名になりたい 普通の大人になりたい 人に尊敬される人になりたい 人を助けられる人になりたい 人を笑わせられる人になりたい 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 この記事が気に入ったらいいね!してネ MIRRORZのフレッシュな記事をお届けします
今回の心理テストのテーマは、あなたの「運命の人の外見」についてです。気になるあの人と、外見のイメージは一致しているでしょうか? あるいは、これから出会う人が運命の人かどうかを見極める手助けになるかもしれません。 【質問】 下のイラストには、スーツを着たボディが描かれています。 このボディに、A〜D のどの頭を乗せたらしっくりくると思いますか? Credit: shinri編集部 A. アライグマ B. 大洋 C. ブロック D. サングラスの人 この質問では、あなたの「運命の人の外見」がわかります! 友達同士などで、楽しんでみてくださいね。 A. を選んだあなたの運命の人の外見は…、まるで主人公のようなオーラ あなたの運命の人は、漫画や映画の「主人公」のような外見をしています。 といっても、作品のジャンルは幅が広いです。結局美しい見た目なのか、ファニーな見た目なのかがわからない!…と思うかもしれませんが、明らかに「この人は、脇役キャラではない」とわかるはず。 例えば、遠くにいても、人混みでもすぐに「その人だ」とわかったり、他の人とは違う思想を持っている人物です。 B. を選んだあなたの運命の人の外見は…、知的で仕事ができそう! あなたの運命の人の外見は、とても知的なイメージ。 見るからに頭が良さそうで、お金を持っていそうだったり、仕事ができると感じさせてくれる、高貴なムードに満ちているでしょう。飄々として、あまり表情が豊かな方ではないからこそ、たまに魅せてくれる愛嬌たっぷりの笑顔にキュン!とさせられてしまいそうです。 食べることが好きなので、油断をすると体重が増えてしまいそうな危うさもあります。 C. を選んだあなたの運命の人の外見は…、あなたによく似ている! 心理テスト 運命の人の顔. あなたの運命の人の外見は、おそらくあなたにとても近いはず。 異性であっても、まるで兄と妹、姉と弟のように、近いムードを醸し出しているでしょう。よく、夫婦はずっと一緒にいることでだんだん顔や雰囲気が似てくるなんて言われていますが、あなたと運命の人は、最初から似た者同士で、いわゆる「お似合いのカップル」。 服や本などの趣味や「推し」の好みも近いはずですよ! D. を選んだあなたの運命の人の外見は…、セクシーな魅力たっぷり! あなたの運命の人の外見は、とても性的な魅力にあふれていそう。 可愛いというよりは、スッキリとした目をしていて、クールな印象。それでいて、唇はふっくらしている…など、顔の中でもいくつかのギャップを持っていそうです。 しっかりと自分の軸を持っていますが、環境や健康からの影響を受けやすく、会う度にコロコロを雰囲気が変わる性質もあるでしょう。 written by 十田リコ(占い師・フリーライター)
2020年11月11日 21:30 あなたの運命の男性に出会うことができたら素敵ですよね。 今回は簡単な心理テストに答えるだけで、あなたがこれから出会う運命の男性が分かります。 ぜひチェックしてみてくださいね。 Q. 宇宙旅行に出たあなた。 見知らぬ惑星で出会ったのは、どんな宇宙人でしたか? A:グレイのような宇宙人 B:ロボットのような宇宙人 C:アメーバのような宇宙人 D:ユニコーンのような宇宙人 診断できること:『運命の男性』 見知らぬ惑星で出会った宇宙人は、これからあなたが結婚を視野に入れて付き合う男性を意味します。 この心理テストでは、宇宙人のイメージからあなたが出会う運命の男性を診断します。 A:安定した人 宇宙人で連想されやすい、グレイのような宇宙人をイメージしたあなた。 そんなあなたが出会える運命の男性は、ズバリ「安定した人」。 外見、肩書き、収入など、男性の条件として求められる平均的なものを持っている人でしょう。 玉の輿や王子様風のイケメンを求めているなら物足りなく感じるかもしれませんが、長く人生を共にするなら安定も大切ですよ。 B:肩書きのある人 テクノロジーの発達を連想させるロボットをのような宇宙人をイメージしたあなた。 …
Question. 1 マンションを購入し、引っ越してきたあなた。新居で新生活の準備に取り掛かります。最初に何から手をつけますか? A. ベッドの組み立て B. 窓を開けて空気の入れ替え C. 新しい住所の確認 D. 山積みになった段ボールの荷解き Question. 2 準備を進めていると友人から引っ越し祝いのプレゼントが届きました。添えられたカードには「あなたにピッタリのものを選んだよ」というメッセージ。中には何が入っていましたか? 【恋愛診断】運命の人の年齢がわかる心理テスト - モデルプレス. A. コンパクトなアロマディフューザー B. おしゃれなキッチンソープセット C. ブリザードフラワーの置物 D. 品揃え豊富なギフトカタログ 答えは決まりましたか? それでは結果を見ていきましょう。 Answer. 1 この心理テストでは、あなたが「運命の人と出会う前兆」が分かります。 A. 「ベッドの組み立て」を選んだあなた 運命の人と出会う前兆は、遠い昔に失くしてしまった大切なものを探す夢を見ること。実際の記憶とは少し違っているかもしれません。失くした大切なものを探し出そうとする夢は、前世の繋がりや潜在意識の中でご縁の強い人と共鳴し、無意識に呼んでいる状態を表します。そんな夢をみた翌日は、アンティークのアクセサリーを身に着けるといいでしょう。 B. 「窓を開けて空気の入れ替え」を選んだあなた 窓を開けたり、出入りしたときに偶然に蝶が室内へ舞い込んできたら、それはあなたと運命の人を巡り合わせる前兆。入ってきてしまった蝶が自然と外に出るまで温かく見守ってあげましょう。黒く綺麗な羽を持つ蝶は強い幸運を一緒に運んできてくれます。奇跡的な偶然を呼び込むために、こまめに窓を開けてみて。新しい空気を循環させておくことも大切です。 C. 「新しい住所の確認」を選んだあなた 運命の人と出会う前兆は、偶然の重なりで懐かしい知人と久しぶりの再会を果たしたとき。思いもよらない場所でバッタリ人と会うことは、あなたの出会い運が急激に上昇していることを表しています。偶然がよく重なると感じたときは、積極的に人の集まる場所に足を運んでみましょう。鮮やかな色味を洋服に取り入れてみると、注目度がさらに高まりますよ。 D. 「山積みになった段ボールの荷解き」を選んだあなた 大切にしていたものが突然壊れたり、唐突に不要に感じたときがあなたと運命の人が巡り合う前兆です。そのものが持つ目に見えないエネルギーや波動が、あなたの成長と共に合わなくなってきたサイン。これまで出会ったことのないタイプやまさに理想的な異性とのご縁も強くなっていくはず。今の自分に何が合っているのか、必要なのかを考えてみて。 Answer.
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