進行性骨化性線維異形成症(FOP)とは、全身の筋肉や、筋肉を包む膜、腱や靭帯などが徐々に硬くなり、骨に変わる病気を指します。 この病気は、患者さんによって重症度が異なる点が特徴の一つです。軽症の方もいますが、重症化してしまう患者さんもいます。少しでも重症化を防ぐために患者さんはどのようなことに注意したほうがよいのでしょうか。 今回は、東京大学医学部附属病院の芳賀 信彦先生に、進行性骨化性線維異形成症の診断や治療、患者さんの注意点についてお話しいただきました。 進行性骨化性線維異形成症(FOP)の原因や症状については記事1 『筋肉や靭帯に骨化が起こる進行性骨化性線維異形成症(FOP)とは?』 をご覧ください。 進行性骨化性線維異形成症(FOP)の診断 症状・レントゲン・遺伝子検査によって診断 進行性骨化性線維異形成症(FOP)は、足の親指の変形や異所性骨化などの症状から診断を行います。さらに、これらの症状の補助的な検査としてレントゲン撮影を行い、骨化などの症状を確認します。 また、確定診断(何の病気なのかを確定させる診断)のためには、遺伝子検査によって原因遺伝子であるACVR1の変異を確認することも有効です。 早期診断が可能になってきた理由とは? 近年では、進行性骨化性線維異形成症が認知されるようになったため、足の親指が短く曲がっている時点で病気を疑い、遺伝子検査を受け診断を受ける患者さんも増えてきています。 異所性骨化が始まる前に、早期に病気の診断を受ける方が増えてきているといえるでしょう。 進行性骨化性線維異形成症(FOP)の治療 根本的な治療がないため症状を和らげる治療を 2018年2月現在、進行性骨化性線維異形成症(FOP)を根本的に改善する治療法は確立されていません。 進行性骨化性線維異形成症(FOP)の国際的な治療ガイドライン(その病気の診断方法や治療方法を定めた指針)では、症状を和らげる治療として、患者さんの症状にあわせて非ステロイド抗炎症薬やステロイド(炎症を抑えたり、免疫の働きを弱めたりする薬)を使用した治療法が推奨されています [注1] 。 また、世界中で複数の臨床治験(新しい薬や治療法を開発するために、人で効果や安全性を調べる試験)が行われており、新たな治療法の開発が続けられています。 注1:IFOPA(2011) MEDICAL MANAGEMENT OF FIBRODYSPLASIA OSSIFICANS PROGRESSIVA: CURRENT TREATMENT CONSIDERATION.
はじめに 進行性骨化性線維異形成症(Fibrodysplasia Ossificans Progressiva; FOP)は,乳幼児期から全身の骨格筋や腱,靭帯などの線維性組織が進行性に骨化し,このために四肢関節の可動域低下や強直,体幹の可動性低下や変形を生じる疾患である.発症頻度は200万人に1人の希少難病で,日本国内の患者は推定65人と考えられている 1) .打撲や感染などの刺激を契機に皮下腫瘤を形成するが,その腫瘤は画像上特異的な所見を示さないため診断が難しく,数年後に同部位が骨化することで初めて診断につながることが多い.今回,我々は発症から4か月で診断に至ったFOPの女児を経験した.骨化を認める前の腫瘤発生初期の画像が早期診断につながったので,その画像的特徴について報告する. 症例 症例: 1歳2か月,女児. 主訴: 前頸部腫瘤. 既往歴: 生下時より両側外反母趾を認めた( Fig. 1 ).1か月健康診査で股関節開排制限,臀部の皮膚小陥凹,殿裂異常を指摘された.生後2か月時に頭蓋変形より頭蓋骨縫合早期癒合症を疑われたが,数か月観察し頭蓋骨の変形は消失した. Fig. 1 単純X線写真(生後10か月時) a:左足 b:右足 両側母趾の基節骨は三角形または扇状の変形と短縮がみられ(→),母趾と第1中足骨はそれぞれ外反位と内反位をとり,全体像として外反母趾様の変形となっている(▲). 進行性骨化性線維異形成症（FOP）（指定難病２７２） – 難病情報センター. 現病歴: 前日より前頸部の腫脹に気付かれ,硬い腫瘤を触れたために当院に受診した.腫瘤は誘因なく生じ,そのほかに特記すべき症状なし. 身体所見: 前頸部正中に横5 cm × 縦2cm,弾性硬で可動性のない左右対称性の皮下腫瘤を認め,皮膚発赤・熱感なし,圧痛なし.その他,身体所見に特記すべき事項なし. 血液検査所見: 血算,血液生化学検査に異常なし. 頸部超音波検査所見: 前頸部の皮下軟部組織に左右対称性の腫瘤を認めた.腫瘤の境界は不明瞭で,不均一で不整な高エコーが既存構造の間隙に複雑に入り込んでいた. 頸部MRI所見( Fig. 2 ) :前頸部皮下腫瘤は,筋膜や腱,筋,血管などの既存構造の間隙やその周囲を取り囲むように増生していた.T1強調像で筋とほぼ等信号,T2強調像で著明な高信号を示し,ガドリニウム造影後脂肪抑制T1強調像では不均一な造影効果を認めた. Fig. 2 頸部MRI(初発時) a:T1強調矢状断像 b:T2強調矢状断像 c:ガドリニウム造影後脂肪抑制T1強調矢状断像 d:ガドリニウム造影後脂肪抑制T1強調横断像 腫瘤は筋膜や腱,筋,血管などの既存構造の間隙やその周囲を取り囲むように増生している(→).T1強調像で筋とほぼ等信号,T2強調像で著明な高信号を示し,ガドリニウム造影後脂肪抑制T1強調像ではやや不均一ではあるが強い造影増強効果を認める.
結語 FOPの1歳女児を経験した.骨化する前に出現する皮下腫瘤は,悪性腫瘤と異なり周囲の正常構造を保ったまま増大することが特徴である.このような画像所見が見られ,かつ生下時より外反母趾のある患者では,FOPを鑑別に挙げる必要がある. 日本小児放射線学会の定める利益相反に関する開示事項はありません. 謝辞 遺伝子診断にご協力いただきました埼玉医科大学ゲノム研究センター病態生理部門 片桐岳信教授および同研究室の先生方に深謝いたします. 文献 1) 片桐 岳信, 大手 聡, 塚本 翔,他:進行性骨化性線維異形成症.THE BONE 2015; 29: 309–316. 2) Huning I, Gillessen-Kaesbach G: Fibrodysplasia ossificans progressiva:clinical course, genetic mutations and genotype-phenotype correlation. Molecular Syndromology 2014; 5: 201–211. 3) Cohen RB, Hahn GV, Tabas JA, et al. : The natural history of heterotopic ossification in patients who have fibrodysplasia ossificans progressiva. A study of forty-four patients. J Bone Joint Surg Am 1993; 75 (2): 215–219. 4) Hasegawa S, Victoria T, Kayserili H, et al. : Characteristic calcaneal ossification: an additional early radiographic finding in infants with fibrodysplasia ossificans progressive. Pediatr Radiol 2016; 46 (11): 1568–1572. 進行性骨化性線維異形成症の1歳女児例. 5) 藤本 和弘, 木戸 健司, 國司 善彦,他:先天性外反母趾の一例.中国・四国整形外科学会雑誌 2013; 25: 31–35. 6) Lakkireddy M, Chilakamarri V, Ranganath P, et al.
FOPにおける骨化は不可逆性のため,胸郭硬直による呼吸器感染や,肺性心,開口障害による栄養障害などが死亡原因となり平均寿命は40歳代である 7) .骨化を防ぐためには,flare-upの誘因となる外傷や筋肉注射を含む外科的処置を極力回避しなければならない.また,呼吸障害や栄養障害の進行を遅らせるためには,出来る限り早期に診断し,骨化を最小限とするための適切なケアを行うことが重要とされる.しかし,骨化の起こる前の皮下腫瘤は画像上特異的な所見を示さず,本症例のように,しばしば骨化の誘因となる開放生検がなされてしまう. FOPの腫瘤発生初期の画像所見について詳述している論文は極めて少ない 8) .本症例でみられた画像所見からFOPを鑑別に挙げる際の特徴を列挙する.FOPの皮下腫瘤は発生初期に急速に増大するため悪性腫瘍が鑑別に挙げられるが,本症例では周囲の筋膜や腱,靭帯,血管や甲状腺などの臓器の間隙や,その周囲を取り囲むように腫瘤組織の増生を認めたが,既存構造との境界は明瞭で,臓器内部への直接浸潤や偏位,変形を来たす圧迫所見はみられなかった.一方,悪性腫瘍ではMRIや超音波検査により腫瘤の起源となる臓器や組織が判別できる場合もあるが,本症例では明らかな皮下組織の増生があっても起源となる組織は不明であった.MRIでこのような皮下軟部組織の増生を示す病態として,炎症性変化や乳児脂肪壊死,皮下環状肉芽腫などを鑑別に挙げる 9) が,発症経過から否定的だった.初発の皮下腫瘤は無治療で消退し,消退後には周辺臓器に構造変化を残さないこともFOPに特徴的な経過と考えられる.これらは急性増大する他の多くの腫瘤性疾患とは明らかに異なる経過である.画像所見を注意深く観察することが肝要であり,乳幼児においてこのような所見および経過を示す場合には,外反母趾の有無に注目し,生検を避けるためにも,FOPを鑑別に挙げ遺伝子検査を検討すべきである. 2006年に責任遺伝子(BMP type Iの受容体をコードする ACVR1 遺伝子)が同定され,遺伝子検査による確定診断が可能となった 1, 10, 11) .現在のところ有効な治療法は確立されていないが,iPS細胞を用いた研究が開始されており,病態の解明がすすむとともに骨化を抑制する様々な作用機序の治療薬の開発や遺伝子修復などが想定されてきている 12) .
8(SE±1. 04)×10 -6 回の割合で変異) [9] 。より症状の軽い類縁疾患として線維性骨異形成があるが、こちらは 接合後変異 ( 受精 より後に起きる突然変異)が原因となる。 この疾患は、 ACVR1 遺伝子(別名:2型アクチビン様受容体キナーゼ(Activin-like receptor kinase 2)遺伝子、 ALK2 )の変異に起因する [10] 。 ACVR1 遺伝子は、1型 骨形成タンパク質 受容体の一種である1型 アクチビン 受容体(=ACVR1タンパク)をエンコードしている。変異により、ACVR1タンパクの第206残基が ヒスチジン から アルギニン に置き換わる [11] 。これによって 内皮細胞 が 間葉 幹細胞 に形質転換し更に 骨 に 化生 するという異常が起きやすくなる [12] 。 資料 [ 編集] The International FOP Association "Fibrodysplasia ossificans progressiva" WebMDHealth 脚注 [ 編集] 外部リンク [ 編集] 進行性骨化性線維異形成症(FOP)(指定難病272) - 難病情報センター FOP(進行性骨化性線維異形成症)の異所性骨化部の起源は? 慶應義塾大学
東京・世田谷一家殺害から20年 現場近辺走る電車内で動画 情報提供呼びかけ - YouTube
隣に住んでいた姉一家の人生も激変した 時刻は10時を回っていた。待ちきれないように腰を上げたのは、母親だった。泰子さんとおせち料理を作ることになっていたため、「起こしてくる」と隣家に向かった。両家は、二世帯住宅といっても、玄関が別々だった。 「だから、 母が第一発見者になってしまったんです 」 「家じゅうが荒らされていた」 2000年12月31日、事件発覚後、自宅周辺は非常線が張られ、ブルーシートで覆われた。入江さん一家は、捜査協力をしながら事件後も隣家の自宅で1か月を過ごした 10分もしないうちに、血相を変えて戻ってきた母親は、震える声で叫んだ。 「隣が、泰子たちが、殺されちゃってるみたい──」 ただならぬ様子に、入江さん一家は、隣家に急いだ。 「殺されたって、まさか──」 半信半疑で玄関に入った瞬間、全身が凍りついた。目に飛び込んできたのは、異様な光景だった。 「衣類や書類が散乱し、家じゅうが荒らされていました」 山積みの衣類の下から、みきおさんのものと思える白い足が見えた。弾かれたように中に入ろうとする入江さんを、夫が鋭い声で止めた。 「見るな! 触るな! 戻るんだ!」 悪夢の始まりだった。 「妹一家が殺されたと知ったのは、警察の事情聴取を受けているときでした。このとき、母の頬に血がついていることに気づいて。第一発見者の母は、たったひとりで家中を回り、4人の亡骸を抱きあげていたんだと胸が詰まりました」 犯行時間は30日午後11時から翌日の未明にかけて。犯人は宮澤さん一家を殺害後、現場に長時間とどまり、現金を強奪して逃亡した。 現場には、犯人の指紋、衣類、血液など、多数の証拠が残され、逮捕は時間の問題だと思われた。 だが、予想に反して、捜査は難航した。 「どんな小さな情報でも、思い出してください」 警察は殺気立ち、入江さん一家は、朝から晩まで、人を疑う作業を続けた。 「それこそ、寝食を忘れて、捜査に協力しました。絶対に、犯人を逮捕する。怒りに突き動かされるように」 葬儀の席では、同情の声が上がる一方、「家の前を通るのも恐ろしい」「犯人と違う血液型でよかったわね」だのと、心ない言葉を浴びた。
ここで冒頭の謎かけの回答を書き記しておきたい。 未解決事件には2つのケースがある。1つは捜査が及ばずどうしても犯人の特定や逮捕が出来ないケース。もう1つは"何らかの事情"で未解決事件となってしまうケース──そして元公安幹部が未解決事件の"3大要素"として示唆した「外交」「政治家」「宗教」。 世田谷事件もこの3大要素が存在するがゆえに未解決事件となったのか──? 元公安幹部は深い証言をした。 「初動捜査も通常通り行って、犯人もある程度の特定はできた」 犯人もある程度の特定はできた──ならばなぜ犯人を逮捕しないのか?
東京都世田谷区にある警視庁成城署の地下2階に、限られた捜査員しか知らない倉庫がある。約60センチ四方の小さな扉から身をかがめて入ると、薄暗い室内の棚に150冊以上のファイルが並べられている。 発生からまもなく20年を迎える世田谷一家殺害事件の現場。住宅2軒のうち右側が宮沢みきおさん宅で、左側は親族宅(8日、本社ヘリから) 2000年12月30日深夜、同区上祖師谷の住宅で会社員宮沢みきおさん(当時44歳)一家4人が殺害された事件の捜査資料だ。遺留品に関する捜査結果や、参考人の行動記録など、特捜本部の捜査員がまとめた数千冊のごく一部でしかない。 新世紀を迎えようとしていた日本社会を 震撼 ( しんかん ) させた凶悪事件から、もうすぐ20年。警視庁はこれまで延べ28万人の捜査員を投入し、犯人のものと照合した指紋は累計約5000万件、DNAも約130万件に上る。資料は地下1階の特捜本部に収まらなくなり、一部が階下の倉庫へ移された。犯人はいまだ捕まらず、資料は現在も増え続けている。 事件が一つのきっかけとなり、10年4月に刑事訴訟法が改正され、殺人罪などの時効が撤廃された。 特捜本部には、最初の110番の音声も残されている。 現場に指紋「いける」…初動捜査の「偏り」反省 「全員死んでる」 〈警視庁です。事件ですか?
現場には今も......... 東京都世田谷区を南北に貫く大動脈・環状八号線。「千歳台」交差点から西へ行くと五叉路の交差点が現れる。その中の一つ"下りの細い道"に侵入すると、やがて小さな川(仙川)が出現し、それを挟むように形成された『都立祖師谷公園』が視界に広がる。 意外にも公園内は人で溢れていた。テニスや野球をする子ども、それを見守るママ友集団、広場でスケートボードを楽しむ若者、犬の散歩をするご老人方。多くの人々が行き交う公園のど真ん中に、殺害現場となった家屋だけが不自然に残されているのだーー。 「世田谷一家殺人事件でしょ? 知ってるよ、ボクが生まれる前にあった事件だよね」 殺人現場の真ん前で座り込んでいる中学生の男の子はそう言った。 スケボーで遊んでいる青年にも話しかけてみる。 「あの家ですか? 知ってますけど、ずっと警官が立っているので逆に安心かな」 公園内で話した人ほぼ全員が世田谷一家殺人事件の現場と知っていながら「別に気にしていない」という返答をくれた。日常にあるよく行く公園、その中にある建物、そんな"普通の"風景と化しているのだった。 なぜこれほどまでに証拠がありながら... 2000年12月31日、会社員の宮澤みきおさん宅で一家四人が殺害されているのが発見された。 午前10時頃、隣家(写真左)に住む妻・泰子さんの母親が何度も内線をかけるが誰も出ないことを不審に思い、合鍵を使って入った時にみきおさんの遺体を発見。 妻と娘のにいなちゃん(当時小学二年生)は二階へ上る階段の途中にある踊り場で惨殺されており、にいなちゃんは"命乞い"をするような姿で絶命してたという。そして当時保育園児だった長男の礼くんは自室のベッドの上で首を絞められて死亡していた。 犯人は犯行後も家の中に残り、家中を物色し、冷蔵庫の中のものを食べ、トイレで大便までしていたことが分かっている。指紋を含めた大量の物証を残していることから、犯人逮捕は当初時間の問題だと思われていた。 「警視庁捜査1課は、単独犯行と見ているようだね。単独で行えること、もし複数だったら必ず情報が漏れるだろう、というのが根拠のようだ」(全国紙記者) これまで何度も『犯人逮捕か!?
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