さらにSIRT1活性化は,抗肥満やインスリン抵抗性の改善などのレスベラトロールのさまざまな効果に対して関与すると考えられているが,レスベラトロールが直接SIRT1を活性化するかは議論がなされており,SIRT1以外の分子作用機構が寄与する可能性が考えられる.また新しい標的として,レスベラトロールによるcAMP依存性ホスホジエステラーゼ(PDE)活性阻害が報告されている 2) . 我々は,レスベラトロールがある種の培養がん細胞において,誘導型シクロオキシゲナーゼ(COX-2)の酵素活性と発現の両方を抑制することを明らかにした 3) .さらに,レスベラトロールは細胞選択的にCOX-2発現を抑制すること,この細胞選択的発現調節に核内受容体peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)γ活性化が関与することを報告した 4) .COXは,プロスタグランジン(PG)産生の律速酵素であり,アラキドン酸を基質としてPGH 2 を生成する反応を触媒する.PGH 2 からは,合成酵素の違いによって作用の異なるプロスタノイドが産生され,選択的な受容体を介して効果を発揮する( 図2 ).また,プロスタノイドの一部は,PPARを介して作用すると考えられている.アスピリンをはじめとした非ステロイド性抗炎症剤は,COX活性を阻害することによって抗炎症作用を持つ.COXには,酵素化学的に同定されたハウスキーピング型のCOX-1と分子生物学的な方法で同定された誘導型のCOX-2の2種類のアイソザイムが存在する.COX-2は炎症性刺激により誘導され,抗炎症性ステロイドにより抑制されることから,炎症との関与が明らかになっているが,炎症以外にも発がん,生活習慣病にも関与することがわかってきている 5) . 図2 シクロオキシゲナーゼ経路 リン脂質の2位にはアラキドン酸が配位しており,これをPLA 2 が切り出す.アラキドン酸からCOXの触媒により生成するPGH 2 からは,多彩な生理作用を持つプロスタノイドが産生される.たとえばプロスタサイクリン(PGI 2 )とトロンボキサンA 2 (TXA 2 )は,血管の拡張と収縮,血小板凝集の抑制と促進といった相反する活性を持ち,そのバランスによって血管のホメオスタシスを維持する. PPARは核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性転写因子で,3つのサブタイプα, β/δ, γが存在している.いずれも脂質代謝,糖代謝,細胞増殖や分化に関与している.αは主に肝臓に発現し脂肪燃焼に,β/δは筋肉などさまざまな組織に発現して脂肪燃焼や運動機能改善に,γは白色脂肪組織やマクロファージに発現してインスリン感受性に関与している.αの合成リガンドであるフェノフィブラートは高脂血症改善薬,γの合成リガンドであるチアゾリジン誘導体はインスリン抵抗性改善薬として各々処方されている 6) .また,多価不飽和脂肪酸をはじめとした脂肪酸や,アラキドン酸由来エイコサノイドがPPARの内因性リガンドとして作用することが明らかになっている.
Abstract 赤ワインの機能性については,「フレンチパラドクス」に端を発した赤ワインブームの後も,種々の研究が続けられている。今回は,赤ワインの活性酸素消去効果を発表した,日本の赤ワインの機能性研究の第一人者である筆者に,特に注目されている成分であるレスベラトロールについて最新の話題を含めて解説していただいた。 Journal JOURNAL OF THE BREWING SOCIETY OF JAPAN Brewing Society of Japan
レスベラトロールによるPPARα活性化の分子作用機構を明らかにするため,種々のポリフェノールの化学構造とPPAR活性化を比較検討したところ,レスベラトロールの4′位の水酸基が活性化に関与すると考えられた 12) .さらにPPARα結合ドメインのX線構造解析データを基にした結合様式の予測から,4′位の水酸基がPPARαのTyr-314残基と水素結合し,レスベラトロールは直接PPARαを活性化し,効果を発揮する可能性を明らかにした 12) . さらに,レスベラトロールによるPPARα活性化がPDE阻害やアデニル酸シクラーゼ活性化など細胞内のcAMPを増加させた条件で増強されることを見いだした 12) .注目すべきことに,cAMPだけではPPARα活性化は検出されなかった.この結果から,我々は以下のような機構を現在考えている.レスベラトロールがPPARを活性化すると,脂質代謝が活性化する.これによってβ酸化-酸化的リン酸化-電子伝達系によって細胞内ATPの増加とcAMPの減少が生じる.その結果,PPAR活性化が抑制されるように制御される.しかし,レスベラトロールはPDE阻害活性も同時に有しているため,PPARを持続的に活性化する.このようなフィードフォワードPPAR活性化が,レスベラトロールの持続的な摂取による生活習慣病予防に寄与する分子機構と考えている. 4. レスベラトロールとeNOS,オートファジー,microRNAとの関連 レスベラトロールは,心血管系疾患のリスク軽減に関わる分子として注目されてきた.レスベラトロールの血管に対する作用として,血管拡張作用,血小板凝集作用,生体防御作用などに関わる一酸化窒素(NO)の増加や血管内皮型NO合成酵素(eNOS)の発現誘導が報告されている.我々は,生理的条件により近い濃度のレスベラトロールで,正常ヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞を処理した場合,eNOS遺伝子の発現が誘導されること,SIRT1が誘導されることを見いだした 13) .さらに生体の恒常性維持に関わるオートファジー関連遺伝子,活性酸素消去や抗炎症作用に関する遺伝子の発現が誘導されことを見いだし 13) ,これらの遺伝子群の発現変動がレスベラトロールの効果に関与している可能性を明らかにした.オートファジーの活性化にPPARα活性化やcAMPが関与することが報告されており,レスベラトロールのcAMPを介するPPAR活性化にも関連していると予想される.
レスベラトロールの生体作用とその標的SIRT1 Cellular effects of resveratrol in health and disease: Roles of SIRT1 久野 篤史,堀尾 嘉幸 Atsushi Kuno, Yoshiyuki Horio 札幌医科大学医学部薬理学講座 Department of Pharmacology, Sapporo Medical University, School of Medicine ◇ 〒060–8556 北海道札幌市中央区南1条西17丁目 ◇ S-1, W-17, Chuo-ku, Sapporo, Hokkaido 060–8556, Japan 発行日:2021年2月25日 Published: February 25, 2021
また近年,レスベラトールの作用にmicroRNA(miRNA)の発現調節が関与することが注目されている.ヒトマクロファージ様細胞における抗炎症性miR-663の発現誘導を介した炎症性miR-155の発現抑制や,乳がん細胞における腫瘍抑制性miR-16, miR-141, miR-143, miR-200cの発現誘導などが報告されている 14) .PPARsに関連するmiRNAも複数報告されている 15) .現在はまだ明らかにされていないが,ㇾスベラトロールによるPPAR活性化にもmiRNAが関与する可能性も考えられる. 5. おわりに 我々のPPARαノックアウトマウスを用いた実験において,レスベラトロールによる効果には,系統による差,すなわち遺伝背景による差があることがわかった.また,栄養条件によってもその効果は異なっていた.これらの結果は,遺伝要因と食事などの環境要因が,食品機能成分のヒトへの応用を考えるときに非常に重要であることを意味している.ゲノムワイドな研究が進み,医療の分野ではゲノム情報に基づいたオーダーメイド医療が確立されつつある.医療費の削減を考えると,治療よりも予防への寄与が期待できる食品機能成分の分野において,ゲノム情報の利用を進めるべきであると考えている.ゲノム情報の視点と栄養など環境要因の視点を入れて初めて,食品機能成分のヒトへの応用が可能になると考えられる. 引用文献 References 1) Sinclai, D. A. & Guarente, L. (2014) Small-molecule allosteric activators of sirtuins. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 54, 363–380. 2) Park, S. J., Ahmad, F., Philip, A., Baar, K., Williams, T., Luo, H., Ke, H., Rehmann, H., Taussig, R., Brown, A. L., et al. (2012) Resveratrol ameliorates aging-related metabolic phenotypes by inhibiting cAMP phosphodiesterases. Cell, 148, 421–433.
配達員のミスから、奇跡的に父のペンダントの上に心臓が落下したってことか? いや、まてまて、そうなると最後 3 ページの セリフと矛盾 する。 「ハロウィンは死んだひとの魂がかえってくる日だったね」 「会いにきてくれたんだね、父ちゃん」 死んだ人の魂がかえってきている、という話でしょ。だから父の愛の深さで現世とあの世という深い谷を越えてきた、という事になるんでしょ。 うーん、心臓が落下する偶然と、魂が帰ってきたの矛盾をどう解消すればいいのか……。 「父の霊魂が、配達員から心臓を落下させ、さらに奇跡的にペンダントの上に落下するように誘導した」ということだろうか? 【新着！】各界の著名人の方々からコメント到着！ | プペル新聞 | 『映画 えんとつ町のプペル』公式サイト. ずいぶんと遠回りな事をするね……。そんなサイコキネシスがあるなら、そもそもゴミ山の中からペンダントをバーンと弾き飛ばして少年の見つけやすいところに出してやればいいのでは……。 うーん、ナゾだ。 どうしてこうなった のか、理由が良く分からない。 というように、読者は混乱の真っただ中。そんな混乱の中、唐突に話は終わる。 これ、要するに「父の愛」について、まったくフォーカスできていないってこと。読者に何も伝わらない。そもそも描けていない。 6. 適当すぎる設定 隔絶世界のはずでは この本ね、文字かなり多いんですよ。そんで 41 ページもあるんですよ。 そこから考えるに、小学生以上じゃなきゃ読めないと思うんですよね。 で、そうなると、根本の設定に矛盾があったらいけないんですよね。子供ナメちゃいけません。ちゃんと違和感伝わりますよ。 ま、何が言いたいかっていうと「4000メートルの崖にかこまれ、そとの世界を知らない町」と書いた次のページに「町はいま、ハロウィンまつりのまっただなか」なんて 書いちゃいけません! なんでキリスト教のまつりである ハロウィンが伝播してんだ っつーの。おかしいだろ。 「閉ざされた社会」「国際化しない社会」を暗に匂わせるための「崖で隔絶された」設定なのね。だから、そこに単純な矛盾があってはならないの。 メッセージが弱まるから。 なのにハロウィンって。ハロウィンって! 必要ないのに!! まったく無用な設定を入れて、いきなり最初から矛盾を抱えてしまった。 なぜ町の人は父の言う事を信じないのか 作中で「ホシがあるって父が言っても、誰も信じてくれない」と書かれているのね。 で、これは前述のとおり主人公の少年の「ホシを見たいなぁ」って話につながり、最終的にプペルと 2 人でホシを見に行くって事になるんだけどさ。 一番多くのページでホシについて触れているので、たぶんこれがメインストーリーのつもりなんだろう。 だけどさ、 すごい疑問 なんだけどさ。 なんで 町の人は、父の言う事を信じないの?
お笑いコンビ「キングコング」の西野亮廣さんが脚本・原作・製作総指揮を務めた映画『えんとつ町のプペル』が、最近ネット上で話題になっている。何が話題になっているのかは詳しく知らない。だが、1度は見てておこうと思っていた 私(佐藤)は、2021年1月某日に鑑賞してみることにした 。 ということで、実際に見た率直な感想をネタバレなしでお伝えしたいと思う。 ・予備知識なしで見た この作品は、2016年に西野さんが制作に携わった同名の絵本が原作になっており、2020年12月に放映が始まっている。私自身はそれ以上のことを特に知らない。制作の背景や賛否の声を確かめるよりも、自分の目で見た方が作品に正直に向き合えると思い、余計な情報を得ずに映画作品を見た。 あくまでいち視聴者の感想だが、 見終わった直後はめちゃくちゃ疲れた のひとこと。何が理由なのかわからないけど、これほどまでに体力を削られた作品は初めてかもしれない。とくに冒頭20分は、場面展開やキャラの動きがあわただしすぎて、スクリーンから目をそむけたくなった。 おっさんの私がこれほどまでに疲れるということは、幼い子どもにはキツイかも? と心配になったほどだ。とはいえ忙しいのは序盤だけで、中盤から後半にかけては割と穏やかだった。 また、 全体を通して画がキレイ で、緻密な背景は「スゴイ」の一言に尽きる。あとは、 主人公ルビッチ役を演じる芦田愛菜さんの演技は、素晴らしいとしか言いようがない 。 良かったと思うところは以上だ。 正直なレビューだから、「良くなかった」と思う部分も触れていきたい。私の場合、物語の内容を理解するのに時間がかかり、率直なところあまり感情移入できなかった。序盤が目まぐるしかったために、キャラや設定を理解するのに少々手間取ったからだ。 加えて、 「なんで?」と思う場面がしばしばあり、解決しない疑問を抱えたまま終盤のドラマチックパートに突入していくため、若干消化不良になってしまった 。 これはおそらく、私が心の歪んだ大人であるせいだろう。他の来場者がハンカチで目頭を押さえる様子が見えたが、 心の歪んだ私は1粒の涙さえも出てこなかった。その事実にむしろ泣きたくなったくらいだ 。 ・メッセージが強い あとはキャラを通してめちゃくちゃ強いメッセージが発せられている。「それをそのキャラが言うの?」と思うところが、後半に向けて続々と畳みかけてくる。 あまりの熱量の高さに、ファンタジー作品ではなくてスポーツ根性モノ(スポ根)のアニメ作品だったか?
「映画 えんとつ町のプペル」に各界の著名人の方々から熱いコメントをお寄せ頂きました。とても素敵なイラストも到着! (順不同) 新着! 漫画家の小谷憲一先生から素敵なイラストをいただきました。 ルビッチの頼れる姉貴分・ドロシーと、ルビッチ、プペルの3ショットです⭐️ ー小谷憲一さん(漫画家) 「テニスボーイ」「DESIRE」 息つく暇もなく、どの場面も見逃せない素晴らしい作品です。歌ありスピード感あり、笑い、悲哀、感動あり、と、全ての要素が詰め込まれ、観終わった後かなり満腹感がありました。 ぜひ一度観て、えんとつ町の世界観を味わってください。 観る価値のある映画、エンターテインメントとはこうでなくちゃと思わせてくれるそんな作品です。 ー山田貴敏さん(漫画家) 「Dr. コトー診療所」 もう冒頭から「日本のアニメが凄い所まで来ちゃった!」感半端なく引きずり込まれてしまった! 絵本では説明仕切れていなかった部分…と言うか、絵本がほんの《さわり》だったんだなぁ~と言う印象ですよね。 ぜひともこの《完全版》を全ての子供たち、もちろんお父さんお母さんたちにも堪能して欲しい! ー今泉伸二さん(漫画家) 「神様はサウスポー」 「空のキャンバス」 ディズニーCGキャラの表現力を見事に再現し「MEMORIES」の色彩と相まって映像は最上級。 絵本で不足に感じた手続きも伏線が自然に挿入され完成度の高い良質な娯楽映画になっていると感じました。 流行り病がなければ鬼滅に並ぶヒットになると思います。 ー佐藤マコトさん(漫画家) 「サトラレ」「サトラレneo」 ー村上もとかさん(漫画家) 「JIN-仁-」 ー石川サブロウさん(漫画家) 「北の土龍」 「信じぬくんだ」っていうメッセージを貫いた感動的な作品だ。 絵がいい!音楽がいい!声優がいい!テンポがいい!そして、面白い!俺は泣いた。胸が締め付けられた。 生きていくのにすごく重要なことが描かれてる。 これは、とんでもない結果を残すことになるんじゃないかと思います。 幻冬舎 見城徹さん ・カジサックさん(YouTuber) ・品川祐さん(芸人・監督) ・堤大介さん(アニメーション映画監督) ・ダイノジ 大地洋輔さん(芸人) ・乙武洋匡さん(作家) ・前田裕二さん (SHOWROOM株式会社 代表取締役社長) からの動画コメントはこちらから↓