2.肝星細胞の細胞老化は肥満による肝がんの形成を促進する 肝臓のどの細胞において細胞老化が誘導されているかを調べるため免疫組織化学染色を行った.その結果,肥満したマウスの肝臓のがん部では,間質細胞のひとつである肝星細胞(hepatic stellate cell,伊東細胞ともよばれる)において,細胞老化の原因となるDNA損傷の蓄積や細胞老化の誘導タンパク質であるp21やp16の発現がみられた.また,細胞が増殖していることを示す増殖マーカーががん化した肝実質細胞にはみられたものの,肝星細胞ではみられなかったことから,肝星細胞は細胞老化を起こしていることが明らかになった.さらに,肝星細胞は細胞老化関連分泌現象により産生されることの知られるさまざまな炎症性サイトカインやケモカインを産生していることも確認された.これらの結果から,肥満により肝星細胞にDNA損傷が生じ,細胞老化とそれにともなう細胞老化関連分泌現象が起こることにより,発がんの促進作用のある炎症性サイトカインが分泌され,結果的に周囲の肝実質細胞のがん化が促進されたのではないかとの仮説がたてた. この仮説を証明するため,肝星細胞において細胞老化関連分泌現象の阻害を試みた.細胞老化関連分泌現象の誘導に必要な炎症性サイトカインであるインターロイキン1βをノックアウトしたマウスを用いて検討したところ,肥満による肝星細胞の細胞老化は野生型マウスと同じ程度にまで誘導されているものの,細胞老化関連分泌現象は起こっておらず,肝がんの発症率も著しく低下していることがわかった.さらに,肝星細胞に特異的に発現する HSP47 遺伝子を生体においてノックダウンすることにより肥満したマウスにおいて肝星細胞を特異的に除去してみたところ 7) ,肝がんの発症率は著しく低下することがわかった.これらの実験結果から,肥満により細胞老化を起こした肝星細胞は,細胞老化関連分泌現象を介して周囲の肝実質細胞の発がんを促進していることが確認された. 3.肥満による2次胆汁酸産生菌の増加は肝星細胞の細胞老化の誘導と肝がんの発症を促進する 肥満により肝星細胞が細胞老化を起こす分子機構を解明するため,肥満により起こることの知られている生体におけるさまざまな変化,そのなかでも,とくに腸内細菌叢の変化に注目した.ヒトにおいては肥満にともない腸内細菌叢の変化することが報告されている 8) .また,マウスを用いたほかの肝がん誘導モデルにおいて,グラム陰性細菌の構成成分であるリポ多糖が肝臓においてToll様受容体のひとつTLR4を活性化して肝がんの形成を促進することが報告されている 9) .そこで,4種類の抗生剤を肥満したマウスに投与してグラム陰性細菌とグラム陽性細菌の両方の腸内細菌を除去してみたところ,肥満による肝がんの発症率は著しく低下し,同時に,細胞老化および細胞老化関連分泌現象を起こした肝星細胞の割合も著しく低下していた.これらの実験結果は,腸内細菌が肥満による肝がんの形成に重要な役割を担っていることを強く示唆した.
はじめに 肥満は糖尿病や心筋梗塞のリスクを高めるだけでなく,さまざまながんの発症率も高めることが明らかになっており,近年,先進国においてみられるがん発症率の著しい上昇の原因のひとつになっていることが指摘されている.がんの予防の観点からも肥満の防止が重要であることは明らかだが,残念ながら,先進国を中心に肥満人口は増加の一途をたどっており,わが国もその例外ではない.このため,がんを含めた肥満関連疾患の克服には肥満そのものの防止だけでなく,肥満してもこれらの疾患を発症しないようにする取り組みも必要である.そのためにはまず,肥満するとなぜこのような疾患を発症するようになるのか,その分子機構を解明することが重要である. これまで,肥満による炎症反応の亢進が発がんを促進する可能性が示唆されていたが 1) ,その詳細については不明な点が多い.一方で,これまでの研究により,正常な細胞において発がんの危険性のあるDNA損傷が生じると,がんの抑制機構である細胞老化という現象が起こり,細胞は不可逆的に増殖を停止することが明らかにされている 2, 3) .しかし,細胞老化を起こした細胞はすぐには死滅せず長期間にわたり生存しつづけるため,しだいに,炎症性サイトカイン,ケモカイン,細胞外マトリクス分解酵素など,炎症や発がんを促進する作用のあるさまざまなタンパク質を分泌する細胞老化関連分泌現象(senescence-associated secretory phenotype:SASP)とよばれる現象をひき起こすようになることが,最近の研究により明らかになってきた( 図1 ).興味深いことに,インターロイキン6やPAI-1などの細胞老化関連分泌現象により産生されるタンパク質は,以前から,肥満による発がんの促進に深く関与していることが知られている 4, 5) .このため,筆者らは,もしかすると細胞老化関連分泌現象は肥満にともなう発がんの促進に深く関与しているのではないかと考え研究を開始した. 1.肥満は肝臓に細胞老化と肝がんの形成を誘導する 肥満がどのような種類のがんの発症を促進するのか明らかにするため,マウスに高脂肪食を長期間あたえて肥満を誘導した.しかし,野生型マウスに高脂肪食をあたえただけでは発がん頻度の上昇は観察されなかったことから,肥満による発がんの促進には,ある程度の発がん刺激が必要であると考えた.そこで,多くのヒトのがんにおいて高頻度に変異のみつかっているがん遺伝子である ras 遺伝子に,活性化型の変異を起こすことの知られている化学発がん物質7, 12-ジメチルベンズ[ a]アントラセンを用いることにした.細胞老化誘導遺伝子の発現を発光シグナルとしてとらえることにより細胞老化反応を生体においてリアルタイムに可視化できるよう設計した細胞老化反応イメージングマウスを用い 6) ,このマウスの乳児期に7, 12-ジメチルベンズ[ a]アントラセンを1回塗布したのち高脂肪食を30週間あたえ肥満させた.その結果,すべての肥満したマウスにおいて肝臓に細胞老化反応を示す強い発光シグナルが観察され,さらに,肝臓には肝がんの形成されていることが確認された.一方,この化合物を塗布したのち普通食をあたえた肥満していないマウスでは細胞老化反応も肝がんの発症もまったくみられなかったことから,肥満により肝臓において細胞老化と肝がんの形成の両方の促進されることが明らかになった.
ウルソ の 特長 ウルソの成分 1 ウルソデオキシコール酸(UDCA)とは? UDCAとは? UDCAは5種類あるヒト胆汁酸の1つです。 脂肪はそのまま十二指腸へ 胆汁酸の分泌を促進します! 膵液分泌を 促進 胃排出を 促進 膵リパーゼを 活性化 肝細胞を保護します! 胆汁酸分泌機能を維持 UDCAが消化機能を 回復・維持します!
0% 心窩部痛の改善率は72. 7% 背部痛の改善率は31. 6% 膨満感の改善率は60. 0% 食欲不振の改善率は66. ウルソデオキシコール酸とは？胆汁酸との関係｜タナベ胃腸薬ウルソ｜田辺三菱製薬株式会社. 7% と報告されています。 またコレステロール系胆石溶解に対する効果を見た試験では、ウルソ600mg/日を6~12カ月の投与したところ、溶解率は34. 5%(消失が24. 1%、縮小が10. 4%)であったと報告されています。 原発性胆汁性肝硬変の患者さんに対してウルソ600mg/日を48~132週といった長期投与した試験では、ウルソによる改善率は81. 8%と報告されています。 またC型慢性肝炎の活動性の1つの指標としてはALTという酵素値が用いられます。ALTは肝臓が痛むほど高値となるため、低いほど肝臓が保護されていると考えられますが、C型慢性肝炎の患者さんにウルソを24週間投与した試験では、 ウルソ150mg/日を投与した患者さんのALT変化率は-15. 3% ウルソ600mg/日を投与した患者さんのALT変化率は-29. 15% ウルソ900mg/日を投与した患者さんのALT変化率は-36.
吉本 真・大谷直子・原 英二 (がん研究会がん研究所 がん生物部) email: 原 英二 DOI: 10. 7875/ Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome.
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子書誌情報 所蔵情報 タイトル・著者・出版者が同じ資料 1. 重点講義民事訴訟法. 第2版 (上; 下) 高橋宏志著, 有斐閣, 2011. 12-2012. 11 2. 重点講義民事訴訟法. 補訂第2版 (下) 高橋宏志著, 有斐閣, 2010. 3 3. 重点講義民事訴訟法. 補訂版 (下) 高橋宏志著, 有斐閣, 2006. 4 4. 重点講義民事訴訟法 (上; 下) 高橋宏志著, 有斐閣, 2004. 重点講義 民事訴訟法. 1-2005. 2 5. 重点講義民事訴訟法. 新版 高橋宏志著, 有斐閣, 2000. 3 6. 重点講義民事訴訟法 高橋宏志著, 有斐閣, 1997. 12 詳細 その他の標題: 民事訴訟法: 重点講義 Fundamentals of civil procedure 主題: 民事訴訟法--日本 分類・件名: NDC8: 327. 2 NDC9: 327. 2 NDLC: AZ-785 BSH: 民事訴訟法 NDLSH: 民事訴訟法 -- 日本 タイトルのヨミ、その他のヨミ: ジュウテン コウギ ミンジ ソショウ ホウ その他のタイトルのヨミ、その他のヨミ: ミンジ ソショウホウ: ジュウテン コウギ TTLL: jpn 著者名ヨミ: タカハシ, ヒロシ 類似資料: 1 図書 重点講義民事訴訟法 高橋, 宏志(1947-) 有斐閣 7 講義民事訴訟 藤田, 広美(1962-) 東京大学出版会 2 8 新民事訴訟法講義 中野, 貞一郎(1925-), 松浦, 馨(1929-), 鈴木, 正裕(1932-) 3 9 民事訴訟法概論 4 10 新民事訴訟法論考 信山社出版 5 11 電子ブック 重点講義民事訴訟法上 6 12 重点講義民事訴訟法下 有斐閣