© 2018 公益社団法人日本生化学会 © 2018 The Japanese Biochemical Society 1. はじめに 医学の進歩と食生活の改善によって,日本は世界有数の長寿国となっている.一方で,医療費の増大,ライフスタイルの変化による生活習慣病罹患者の増加などが問題になっている.このような社会的背景から,毎日の食生活を通して健康維持に努めることは,健康長寿社会の実現のために重要である.食品機能成分の生活習慣病予防効果が注目され,さまざまな効果が報告されている.しかしながら,その効果の分子作用機構は必ずしも明らかではない.その理由の一つに,食品機能成分が薬剤に比べて作用が弱いことが考えられる.このことは副作用が少ないという長所となる一方で,効果が現れるまでに長い時間を必要とし,科学的検証を困難にしている.我々は,食品機能成分が薬剤と同じ標的タンパク質に作用して効果を示し,薬剤よりは弱いものの長期間摂取することで効果を発揮すると考えて研究を進めている.本稿では,さまざまな生理作用を有するレスベラトロール(3, 5, 4′-trihydroxystilbene)について紹介する. 2. レスベラトロールの分子標的 レスベラトロール( 図1 )は,ブドウの果皮や赤ワイン,ピーナッツ等に含まれる抗菌性物質で,1940年に高岡道夫博士(北海道帝国大学)がバイケイソウの根から分離精製,構造決定し,レスベラトロールと命名した日本発の物質である.その後1963年には,生薬の虎杖根(イタドリの根)から分離・精製されている. 図1 レスベラトロール(3, 5, 4′-trihydroxystilbene)の構造式 レスベラトロールは,哺乳類においてSirtuinファミリーのSIRT1を活性化し寿命を延長することが報告され 1) ,世界的に注目を集めるようになった.SirtuinはNAD + 依存性ヒストン脱アセチル化酵素活性を有し,酵母,線虫,ショウジョウバエからヒトまで広く分布している.酵母から最初に同定されたSir2は,酵母の寿命制御に関わることが示されている.ヒトSirtuinには7種類のサブタイプ(SIRT1~7)が存在し,SIRT1とSir2は高い相同性をもつ.一方で,摂取カロリーの制限と抗老化作用・寿命延長との関係が注目されている.SIRT1はカロリー制限によって活性化され,ヒストンの脱アセチル化によりエネルギー代謝に関わる遺伝子の発現を調節し,細胞内のエネルギー恒常性を維持している.レスベラトロールはSITR1を活性化することによってカロリー制限の効果を模倣し,寿命延長に関わると考えられている.
レスベラトロールの生体作用とその標的SIRT1 Cellular effects of resveratrol in health and disease: Roles of SIRT1 久野 篤史,堀尾 嘉幸 Atsushi Kuno, Yoshiyuki Horio 札幌医科大学医学部薬理学講座 Department of Pharmacology, Sapporo Medical University, School of Medicine ◇ 〒060–8556 北海道札幌市中央区南1条西17丁目 ◇ S-1, W-17, Chuo-ku, Sapporo, Hokkaido 060–8556, Japan 発行日:2021年2月25日 Published: February 25, 2021
我々はマクロファージ系の細胞で,PPARγを介してCOX-2発現がフィードバック制御されることを報告した 4) .この制御は,PDG 2 の代謝産物である15d-PGJ 2 がPPARγのリガンドとして作用し,それがNF-κB等を介してCOX-2の発現を抑制することによる.一方で,PPARγの発現が低い血管内皮細胞ではこのようなフィードバック制御は認められず,細胞特異性があることがわかった.血管内皮細胞ではPPARγ発現ベクターを導入することでCOX-2の発現抑制効果が観察されたことから,COX-2発現抑制とPPAR活性化は相互に作用する関係にあると考えられた.そして両方の効果を有する単一の成分として,我々はレスベラトロールを最初に見いだした( 図3 ).同様の効果をもつ成分として,植物精油成分カルバクロール,シトラール,シトロネロール,ゲラニオールを見いだしている 7–9) .また,ビールホップ成分フムロンやパセリ成分クリシン等においても同様の効果が報告されており,COX-2とPPARを指標にして,レスベラトロールと類似の効果を有するフィトケミカルを探索できると考えている. 図3 レスベラトロールの分子標的(我々の現在の考え) これらの知見は,植物二次代謝物生合成の視点から考察すると興味深い.レスベラトロールは,植物が細菌感染など環境からの刺激に対する防御として誘導されるスチルベン合成酵素(STS)によって作られる.STSを持つ植物はあまり多くはないが,STSはケルセチンやカテキンなどの生合成に関与するIII型カルコン合成酵素スーパーファミリーに属している.さらに,このファミリーには脂肪酸合成酵素サブユニットも含まれており,アラキドン酸やエイコサペンタエン酸(EPA)の生合成に関わる.これら脂肪酸は,COXの基質であり,かつPPARの内因性リガンドとしてヒトに効果をもたらす. 3. レスベラトロールによるPPAR活性化とcAMPによる増強作用 前述したように,COX-2遺伝子の発現調節機構の解析から,レスベラトロールによる細胞選択的なCOX-2の発現抑制にPPARγが関与することを明らかにした 4) .さらにレスベラトロールは,培養細胞系でPPARα, β/δ, γを選択的に活性化すること 10, 11) ,脳卒中モデルマウスにおいてPPARα活性化を介し脳梗塞を抑制し,脳保護作用を持つことを明らかにした 11) .また,レスベラトロールを摂取したマウスの肝臓で,SIRT1がPPARα依存的に発現誘導されることも見いだしている.一方,SIRT1を活性化するとPPARαが活性化することが報告されており,両者は相互を活性化する関係にあると考えられる( 図3 ).レスベラトロールによるSIRT1活性化はアロステリックな制御を受けることが報告されているが 2) ,活性化濃度を考慮すると,我々はPPARがレスベラトロールの最初の標的であると考えている.
Abstract 赤ワインの機能性については,「フレンチパラドクス」に端を発した赤ワインブームの後も,種々の研究が続けられている。今回は,赤ワインの活性酸素消去効果を発表した,日本の赤ワインの機能性研究の第一人者である筆者に,特に注目されている成分であるレスベラトロールについて最新の話題を含めて解説していただいた。 Journal JOURNAL OF THE BREWING SOCIETY OF JAPAN Brewing Society of Japan
さらにSIRT1活性化は,抗肥満やインスリン抵抗性の改善などのレスベラトロールのさまざまな効果に対して関与すると考えられているが,レスベラトロールが直接SIRT1を活性化するかは議論がなされており,SIRT1以外の分子作用機構が寄与する可能性が考えられる.また新しい標的として,レスベラトロールによるcAMP依存性ホスホジエステラーゼ(PDE)活性阻害が報告されている 2) . 我々は,レスベラトロールがある種の培養がん細胞において,誘導型シクロオキシゲナーゼ(COX-2)の酵素活性と発現の両方を抑制することを明らかにした 3) .さらに,レスベラトロールは細胞選択的にCOX-2発現を抑制すること,この細胞選択的発現調節に核内受容体peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)γ活性化が関与することを報告した 4) .COXは,プロスタグランジン(PG)産生の律速酵素であり,アラキドン酸を基質としてPGH 2 を生成する反応を触媒する.PGH 2 からは,合成酵素の違いによって作用の異なるプロスタノイドが産生され,選択的な受容体を介して効果を発揮する( 図2 ).また,プロスタノイドの一部は,PPARを介して作用すると考えられている.アスピリンをはじめとした非ステロイド性抗炎症剤は,COX活性を阻害することによって抗炎症作用を持つ.COXには,酵素化学的に同定されたハウスキーピング型のCOX-1と分子生物学的な方法で同定された誘導型のCOX-2の2種類のアイソザイムが存在する.COX-2は炎症性刺激により誘導され,抗炎症性ステロイドにより抑制されることから,炎症との関与が明らかになっているが,炎症以外にも発がん,生活習慣病にも関与することがわかってきている 5) . 図2 シクロオキシゲナーゼ経路 リン脂質の2位にはアラキドン酸が配位しており,これをPLA 2 が切り出す.アラキドン酸からCOXの触媒により生成するPGH 2 からは,多彩な生理作用を持つプロスタノイドが産生される.たとえばプロスタサイクリン(PGI 2 )とトロンボキサンA 2 (TXA 2 )は,血管の拡張と収縮,血小板凝集の抑制と促進といった相反する活性を持ち,そのバランスによって血管のホメオスタシスを維持する. PPARは核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性転写因子で,3つのサブタイプα, β/δ, γが存在している.いずれも脂質代謝,糖代謝,細胞増殖や分化に関与している.αは主に肝臓に発現し脂肪燃焼に,β/δは筋肉などさまざまな組織に発現して脂肪燃焼や運動機能改善に,γは白色脂肪組織やマクロファージに発現してインスリン感受性に関与している.αの合成リガンドであるフェノフィブラートは高脂血症改善薬,γの合成リガンドであるチアゾリジン誘導体はインスリン抵抗性改善薬として各々処方されている 6) .また,多価不飽和脂肪酸をはじめとした脂肪酸や,アラキドン酸由来エイコサノイドがPPARの内因性リガンドとして作用することが明らかになっている.
レスベラトロールによるPPARα活性化の分子作用機構を明らかにするため,種々のポリフェノールの化学構造とPPAR活性化を比較検討したところ,レスベラトロールの4′位の水酸基が活性化に関与すると考えられた 12) .さらにPPARα結合ドメインのX線構造解析データを基にした結合様式の予測から,4′位の水酸基がPPARαのTyr-314残基と水素結合し,レスベラトロールは直接PPARαを活性化し,効果を発揮する可能性を明らかにした 12) . さらに,レスベラトロールによるPPARα活性化がPDE阻害やアデニル酸シクラーゼ活性化など細胞内のcAMPを増加させた条件で増強されることを見いだした 12) .注目すべきことに,cAMPだけではPPARα活性化は検出されなかった.この結果から,我々は以下のような機構を現在考えている.レスベラトロールがPPARを活性化すると,脂質代謝が活性化する.これによってβ酸化-酸化的リン酸化-電子伝達系によって細胞内ATPの増加とcAMPの減少が生じる.その結果,PPAR活性化が抑制されるように制御される.しかし,レスベラトロールはPDE阻害活性も同時に有しているため,PPARを持続的に活性化する.このようなフィードフォワードPPAR活性化が,レスベラトロールの持続的な摂取による生活習慣病予防に寄与する分子機構と考えている. 4. レスベラトロールとeNOS,オートファジー,microRNAとの関連 レスベラトロールは,心血管系疾患のリスク軽減に関わる分子として注目されてきた.レスベラトロールの血管に対する作用として,血管拡張作用,血小板凝集作用,生体防御作用などに関わる一酸化窒素(NO)の増加や血管内皮型NO合成酵素(eNOS)の発現誘導が報告されている.我々は,生理的条件により近い濃度のレスベラトロールで,正常ヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞を処理した場合,eNOS遺伝子の発現が誘導されること,SIRT1が誘導されることを見いだした 13) .さらに生体の恒常性維持に関わるオートファジー関連遺伝子,活性酸素消去や抗炎症作用に関する遺伝子の発現が誘導されことを見いだし 13) ,これらの遺伝子群の発現変動がレスベラトロールの効果に関与している可能性を明らかにした.オートファジーの活性化にPPARα活性化やcAMPが関与することが報告されており,レスベラトロールのcAMPを介するPPAR活性化にも関連していると予想される.
「終わった…。」 クラス替えで好きな人と離れちゃったら? 新学期が近づくと、学生はクラス替えの話題で持ちきりに。 「クラス替えでこれから1年の幸・不幸が決まる!」 とも言えるので、誰もがドキドキしてしまうイベントのひとつです。 大好きな本命の人がいる場合は、当然クラス替えでは 「カレと一緒のクラスになりたい!」 と考える女子が大半のハズ。 でも、せっかくのおまじないの効果もなく、運命のイタズラによって 「好きな人と離れ離れになっちゃった…。 」 なんて残念な結果となることも、決してありえない話ではありません。 クラスが違うと、相手へアプローチをするにも躊躇してしまいますよね…。 どうしようかと頭を悩ませている女性に、 好きな男性とクラスが離れてしまったときの対処法 を紹介! うまくいけば、カレと同クラのライバル女子と大きな差をつけて、彼女の座に上り詰めることもできるかも? 今からアプローチとしてできることはないか、落ち込む前によく考え直してみて! 1. 自分のクラスとカレのクラスに味方を作る! 新しいクラスになったら、 「好きな男子と親しい友達」 がいるかどうかの確認を!もしいたら絶好のチャンス到来!まずはその友人と仲良くなってください。 彼の友達と仲良くなれば? 接点が増えて、今までよりも仲良くなれる! 彼の友達と仲良くなれば、必然的に一緒に話す機会も増えますし、共通の話題も増えます。 また、 友達だからこそ知っている彼の情報も聞きだすことができる ので、仲良くなって損はありません! さて、次に注目するのが 「彼のクラス」 です。その中に自分の友達がいれば、その子にも協力してもらえるように作戦を練りましょう。 彼と同じクラスに友達がいるなら? その友達に会いに行くふりをして彼に接近! 友達に会いに行くなら他のクラスでも恥ずかしさもなく、自然にできますよね。 さらにその友達に「彼と仲良くなって!」と協力をお願いしておけば、話かけるチャンスも急増しちゃいます 恋の味方はあらゆる場所にいて損はありません! 2. 部活や委員会を活用する! 新学期は、 部活や委員会のメンバーとして、新しい挑戦をする には絶好の機会でもあります。 もし彼が部活や委員会で活動しているなら、自分もちゃっかりメンバー入りをして、彼と話せる場を積極的に作っていきましょう! 【コラム】クラスが別れた好きな人と話すためのテクニック☆ | 無料占いの決定版 GoisuNet. 部活・委員会が同じなら?
男心 【オカマが教える】男性が本当に好きな人にとる態度と脈アリ仕草とは 悪用厳禁【恋に落ちた男性の態度を徹底解明】脈有りの態度や行動、仕草など…好きな人にしなければならない接し方と態度についてお話しします。まず最初に理解してほしいのは女性は男心について理解しなくてはいけません。それは女性通しの恋愛話ではわからない男性特有のサインがあるからです。それでは、男が恋に落ちる瞬間、両想いになれるテクニックまで完全公開です 2020. 06. 02 2021. 14 男心 男心 【悪用厳禁】好きな人へのアプローチ方法『禁断の恋愛心理テクニック集』 好きな男の彼女になりたい!気になる男とデートしたい!落としたい!恋愛上手になりたい!そんなあなたに心理学やカウンセリング知識を使った【禁断の恋愛心理テクニック】をお伝えします 2019. 03. 26 2021. 01. 18 男心 男心 付き合ってないのに頭をポンポンとしてくる意味とは? 男心と心理を解説! 頭ポンポンをスムーズにやっている男は、相当遊び慣れている人の可能性も高いのもわかっておきましょう。 もちろん、これは可能性の一つ。好意がある可能性が高いのは間違いないです。まずはシチュエーション別の意味と男の本音について参考にしてみて下さい! 2020. 08. 好きな人とクラスが離れてしまいました。 クラス離れちゃって話す機会- 片思い・告白 | 教えて!goo. 11 2021. 21 男心 片思い クラス替えで好きな人と離れた…諦めるの? 周りにバレずにアプローチする方法 クラス替えをしてしまって好きな人が違うクラスになっちゃった。でもクラス替えは方法次第ではチャンスになる可能性があります! 当記事はそんなクラスの友達にばれずにアプローチする恋愛術を教えtます 2019. 04. 10 2021. 19 片思い 男心 中学生・高校生が好きな人にする行動・態度とは? モテる女子になる方法まとめ 学校で好きな人ができたアナタはきっと何をしていいかわからない。 でも、クラスでモテる女の子もおいるし…できたらあの好きな男とずっと一緒にいたいと思うはず。 今日はオカマ主婦がそんな悩みを持ったアナタに男心を教えてあげるわ! ざっくりいうと… 男子が好きな人にとる態度・行動とは? 学校でモテる方法とは? 好きな人がアナタのことを好きだという判断方法 2021. 19 男心 男心 男性が嬉しいと感じる仕事で疲れたときにくるLINEとは? 返信の見本つき 『ふぅ疲れた〜。お!
とにかく好きな人との接点を作り続けて! クラスが離れてしまい、カレへのアプローチが上手くいかないと、段々と『もう諦めたほうがいいかな…。』なんて弱気になってきちゃいますよね。 でも、そこであきらめてしまうと、今までの苦労や頑張りが水の泡になってしまいます。 今までように何もしなくても接点がある関係は終わってしまいますが、 それでも何かしら関わる部分を繋ぎとめることが大切なのです! 接点があればいつかチャンスが巡ってきます。今の恋を諦めることなく、地道に接点を作り続けて、相手に上手にアプローチをしてくださいね。 この記事を友達に教える 嬉しかったこと、辛かったこと、全ての恋愛経験で感じたことをもとにコラムを作成しています。 つぎの記事はこちら マズイ!会話が弾まない!彼の沈黙を笑顔に変える5つのモテテク
「人間関係って、傷つくことが当たり前」 ライフスタイル 公開日 2020. 02.
コバヤシがお答えする恋愛相談! 今回は学生さんから、キュンキュンきちゃうフレッシュなご相談です! 年度の変わり目に容赦なく訪れるクラス替え。好きな人とクラスが離れてしまって思い悩む気持ち、わかります! 今回も全力で一緒に考えてみましたよー!! ご相談: 好きな人とクラスが離れてしまいました。話したことがなく話題などもありません。どうしたら彼と話すことができますか? なるべく毎日 あいさつ&女子力磨き! まず、すぐにでもできること! 登下校のタイミングを合わせて、なるべく毎日あいさつしましょう!! これが出来ることで、偶然他のタイミングで会った時などに、ちょっとしたお喋りまで発展出来る確率がグンと上がります☆ 廊下などで彼とすれ違うこともありますね。出来るだけ彼のクラスの前を通りがかって、その機会を増やしましょう。で、恥ずかしがらずにアイコンタクトをとる! 目が合ったらすかさずニコッと笑顔!! 習慣的にあなたの顔を見かけることで、彼の中であなたの存在が少しだけ、他のたくさんの女子に比べると近くなります。学生生活では、その少しだけの違いが実はとても重要。まずは小さな積み重ねから始めましょー! 同時に、自分が声をかけて貰える女子になれるように努力することも忘れないで☆ 髪型を研究してみたり、学校だからメイクは出来なくても眉を整えてみるなど、おしゃれな女子を参考にして垢抜けるための努力を! 委員会や部活など 課外活動を利用! 同じ委員会になることができれば、同じクラス以上に会話ができる可能性もあります! 去年彼がやっていた委員会を狙って入ってみてもいいかも♪ 委員会活動では、とにかく彼の近くで行動して、話せるチャンスを拾うべし☆ 部活の話題も、話しかけやすいポイントですね! 新学期になり、好きな人とクラスが離れてしまいました。 - 去年... - Yahoo!知恵袋. 例えば夏休み中に、お互い部活で学校に来ていて会ったりしたら「〜部はこの暑さだと大変だね!」とか、話しかけやすいのでは? 頑張っている部活の話題で話しかけられると、彼もあなたに好印象を持ちやすいはず♪ 文化祭や体育祭などのイベントもフルに活用して☆ 違うクラスだからこそ「クラスの出し物なにやるの?」など話しかけやすい話題もあります。一度話せれば、その後も会うたびにその話題を絡めて短い会話をしたり、発展させることも可能! まず最初の勇気が大事! 最初におすすめした朝夕のあいさつが日常的に出来ていれば、たわいもない話しかけにも彼は自然に応じてくれるはず。言葉を交わすのが普通の間柄になることを目指して、小さな積み重ねを始めましょう☆ 上級テク!
頑張って下さい!応援してます!! No. 1 ayaayadora 回答日時: 2021/04/08 08:07 相手の生活リズムや返信頻度に合わせて連絡をするのが1番です 自分が起きているから夜中にしたり、相手が忙しいときにしなければ大丈夫 だと思いますよ でもまだ付き合っていないなら寝る前に毎日ラインするぐらいでいいです しつこくしないようにだけ気を付けましょう 楽しんでくださいね~ お探しのQ&Aが見つからない時は、教えて! gooで質問しましょう!