© 2018 公益社団法人日本生化学会 © 2018 The Japanese Biochemical Society 1. はじめに 医学の進歩と食生活の改善によって,日本は世界有数の長寿国となっている.一方で,医療費の増大,ライフスタイルの変化による生活習慣病罹患者の増加などが問題になっている.このような社会的背景から,毎日の食生活を通して健康維持に努めることは,健康長寿社会の実現のために重要である.食品機能成分の生活習慣病予防効果が注目され,さまざまな効果が報告されている.しかしながら,その効果の分子作用機構は必ずしも明らかではない.その理由の一つに,食品機能成分が薬剤に比べて作用が弱いことが考えられる.このことは副作用が少ないという長所となる一方で,効果が現れるまでに長い時間を必要とし,科学的検証を困難にしている.我々は,食品機能成分が薬剤と同じ標的タンパク質に作用して効果を示し,薬剤よりは弱いものの長期間摂取することで効果を発揮すると考えて研究を進めている.本稿では,さまざまな生理作用を有するレスベラトロール(3, 5, 4′-trihydroxystilbene)について紹介する. 2. レスベラトロールの分子標的 レスベラトロール( 図1 )は,ブドウの果皮や赤ワイン,ピーナッツ等に含まれる抗菌性物質で,1940年に高岡道夫博士(北海道帝国大学)がバイケイソウの根から分離精製,構造決定し,レスベラトロールと命名した日本発の物質である.その後1963年には,生薬の虎杖根(イタドリの根)から分離・精製されている. 図1 レスベラトロール(3, 5, 4′-trihydroxystilbene)の構造式 レスベラトロールは,哺乳類においてSirtuinファミリーのSIRT1を活性化し寿命を延長することが報告され 1) ,世界的に注目を集めるようになった.SirtuinはNAD + 依存性ヒストン脱アセチル化酵素活性を有し,酵母,線虫,ショウジョウバエからヒトまで広く分布している.酵母から最初に同定されたSir2は,酵母の寿命制御に関わることが示されている.ヒトSirtuinには7種類のサブタイプ(SIRT1~7)が存在し,SIRT1とSir2は高い相同性をもつ.一方で,摂取カロリーの制限と抗老化作用・寿命延長との関係が注目されている.SIRT1はカロリー制限によって活性化され,ヒストンの脱アセチル化によりエネルギー代謝に関わる遺伝子の発現を調節し,細胞内のエネルギー恒常性を維持している.レスベラトロールはSITR1を活性化することによってカロリー制限の効果を模倣し,寿命延長に関わると考えられている.
我々はマクロファージ系の細胞で,PPARγを介してCOX-2発現がフィードバック制御されることを報告した 4) .この制御は,PDG 2 の代謝産物である15d-PGJ 2 がPPARγのリガンドとして作用し,それがNF-κB等を介してCOX-2の発現を抑制することによる.一方で,PPARγの発現が低い血管内皮細胞ではこのようなフィードバック制御は認められず,細胞特異性があることがわかった.血管内皮細胞ではPPARγ発現ベクターを導入することでCOX-2の発現抑制効果が観察されたことから,COX-2発現抑制とPPAR活性化は相互に作用する関係にあると考えられた.そして両方の効果を有する単一の成分として,我々はレスベラトロールを最初に見いだした( 図3 ).同様の効果をもつ成分として,植物精油成分カルバクロール,シトラール,シトロネロール,ゲラニオールを見いだしている 7–9) .また,ビールホップ成分フムロンやパセリ成分クリシン等においても同様の効果が報告されており,COX-2とPPARを指標にして,レスベラトロールと類似の効果を有するフィトケミカルを探索できると考えている. 図3 レスベラトロールの分子標的(我々の現在の考え) これらの知見は,植物二次代謝物生合成の視点から考察すると興味深い.レスベラトロールは,植物が細菌感染など環境からの刺激に対する防御として誘導されるスチルベン合成酵素(STS)によって作られる.STSを持つ植物はあまり多くはないが,STSはケルセチンやカテキンなどの生合成に関与するIII型カルコン合成酵素スーパーファミリーに属している.さらに,このファミリーには脂肪酸合成酵素サブユニットも含まれており,アラキドン酸やエイコサペンタエン酸(EPA)の生合成に関わる.これら脂肪酸は,COXの基質であり,かつPPARの内因性リガンドとしてヒトに効果をもたらす. 3. レスベラトロールによるPPAR活性化とcAMPによる増強作用 前述したように,COX-2遺伝子の発現調節機構の解析から,レスベラトロールによる細胞選択的なCOX-2の発現抑制にPPARγが関与することを明らかにした 4) .さらにレスベラトロールは,培養細胞系でPPARα, β/δ, γを選択的に活性化すること 10, 11) ,脳卒中モデルマウスにおいてPPARα活性化を介し脳梗塞を抑制し,脳保護作用を持つことを明らかにした 11) .また,レスベラトロールを摂取したマウスの肝臓で,SIRT1がPPARα依存的に発現誘導されることも見いだしている.一方,SIRT1を活性化するとPPARαが活性化することが報告されており,両者は相互を活性化する関係にあると考えられる( 図3 ).レスベラトロールによるSIRT1活性化はアロステリックな制御を受けることが報告されているが 2) ,活性化濃度を考慮すると,我々はPPARがレスベラトロールの最初の標的であると考えている.
また近年,レスベラトールの作用にmicroRNA(miRNA)の発現調節が関与することが注目されている.ヒトマクロファージ様細胞における抗炎症性miR-663の発現誘導を介した炎症性miR-155の発現抑制や,乳がん細胞における腫瘍抑制性miR-16, miR-141, miR-143, miR-200cの発現誘導などが報告されている 14) .PPARsに関連するmiRNAも複数報告されている 15) .現在はまだ明らかにされていないが,ㇾスベラトロールによるPPAR活性化にもmiRNAが関与する可能性も考えられる. 5. おわりに 我々のPPARαノックアウトマウスを用いた実験において,レスベラトロールによる効果には,系統による差,すなわち遺伝背景による差があることがわかった.また,栄養条件によってもその効果は異なっていた.これらの結果は,遺伝要因と食事などの環境要因が,食品機能成分のヒトへの応用を考えるときに非常に重要であることを意味している.ゲノムワイドな研究が進み,医療の分野ではゲノム情報に基づいたオーダーメイド医療が確立されつつある.医療費の削減を考えると,治療よりも予防への寄与が期待できる食品機能成分の分野において,ゲノム情報の利用を進めるべきであると考えている.ゲノム情報の視点と栄養など環境要因の視点を入れて初めて,食品機能成分のヒトへの応用が可能になると考えられる. 引用文献 References 1) Sinclai, D. A. & Guarente, L. (2014) Small-molecule allosteric activators of sirtuins. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 54, 363–380. 2) Park, S. J., Ahmad, F., Philip, A., Baar, K., Williams, T., Luo, H., Ke, H., Rehmann, H., Taussig, R., Brown, A. L., et al. (2012) Resveratrol ameliorates aging-related metabolic phenotypes by inhibiting cAMP phosphodiesterases. Cell, 148, 421–433.
ページの先頭です。 メニューを飛ばして本文へ 本文 齋藤靖和教授(生命科学コース 細胞機能制御学研究室)の論文がMolecular and Cellular Biochemistry誌に掲載されました。 以下に論文内容を紹介します。 Resveratrol potentiates intracellular ascorbic acid enrichment through dehydroascorbic acid transport and/or its intracellular reduction in HaCaT cells. Saitoh Y, Umezaki T, Yonekura N, Nakawa A. Mol Cell Biochem. 2020, 467(1-2):57-64. doi: 10. 1007/s11010-020-03700-2. 日本語タイトル:レスベラトロールはデヒドロアスコルビン酸の細胞輸送および/または細胞内還元を介して皮膚表皮細胞内アスコルビン酸の高濃度化を増強する L-アスコルビン酸(AsA)である還元型ビタミンC(VC)は生体における重要な抗酸化物質であり、AsAの細胞内蓄積と維持は、我々の様々な生理活動や恒常性の維持に重要な役割を果たすと考えられています。 今回、皮膚細胞へのVC蓄積を促進する化合物としてブドウの皮や赤ワインに含まれるポリフェノールであるレスベラトロールを見出しました。日常的に紫外線からのストレスを受ける皮膚ではVCなどの抗酸化物質の蓄積は重要であり、今回の発見は、化粧品などへの配合成分としてVCとレスベラトロールが相性の良い組み合わせとなる可能性を示しています。この研究は卒業生の梅崎大樹君、米倉寧音さん、中和篤君らの研究成果の積み重ねが1つの論文としてまとまりました。 (なお、本研究はJSPS科研費JP17K01862の助成を受けたものです。)
さらにSIRT1活性化は,抗肥満やインスリン抵抗性の改善などのレスベラトロールのさまざまな効果に対して関与すると考えられているが,レスベラトロールが直接SIRT1を活性化するかは議論がなされており,SIRT1以外の分子作用機構が寄与する可能性が考えられる.また新しい標的として,レスベラトロールによるcAMP依存性ホスホジエステラーゼ(PDE)活性阻害が報告されている 2) . 我々は,レスベラトロールがある種の培養がん細胞において,誘導型シクロオキシゲナーゼ(COX-2)の酵素活性と発現の両方を抑制することを明らかにした 3) .さらに,レスベラトロールは細胞選択的にCOX-2発現を抑制すること,この細胞選択的発現調節に核内受容体peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)γ活性化が関与することを報告した 4) .COXは,プロスタグランジン(PG)産生の律速酵素であり,アラキドン酸を基質としてPGH 2 を生成する反応を触媒する.PGH 2 からは,合成酵素の違いによって作用の異なるプロスタノイドが産生され,選択的な受容体を介して効果を発揮する( 図2 ).また,プロスタノイドの一部は,PPARを介して作用すると考えられている.アスピリンをはじめとした非ステロイド性抗炎症剤は,COX活性を阻害することによって抗炎症作用を持つ.COXには,酵素化学的に同定されたハウスキーピング型のCOX-1と分子生物学的な方法で同定された誘導型のCOX-2の2種類のアイソザイムが存在する.COX-2は炎症性刺激により誘導され,抗炎症性ステロイドにより抑制されることから,炎症との関与が明らかになっているが,炎症以外にも発がん,生活習慣病にも関与することがわかってきている 5) . 図2 シクロオキシゲナーゼ経路 リン脂質の2位にはアラキドン酸が配位しており,これをPLA 2 が切り出す.アラキドン酸からCOXの触媒により生成するPGH 2 からは,多彩な生理作用を持つプロスタノイドが産生される.たとえばプロスタサイクリン(PGI 2 )とトロンボキサンA 2 (TXA 2 )は,血管の拡張と収縮,血小板凝集の抑制と促進といった相反する活性を持ち,そのバランスによって血管のホメオスタシスを維持する. PPARは核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性転写因子で,3つのサブタイプα, β/δ, γが存在している.いずれも脂質代謝,糖代謝,細胞増殖や分化に関与している.αは主に肝臓に発現し脂肪燃焼に,β/δは筋肉などさまざまな組織に発現して脂肪燃焼や運動機能改善に,γは白色脂肪組織やマクロファージに発現してインスリン感受性に関与している.αの合成リガンドであるフェノフィブラートは高脂血症改善薬,γの合成リガンドであるチアゾリジン誘導体はインスリン抵抗性改善薬として各々処方されている 6) .また,多価不飽和脂肪酸をはじめとした脂肪酸や,アラキドン酸由来エイコサノイドがPPARの内因性リガンドとして作用することが明らかになっている.
さまざまな暮らしに役立つ情報をお届けします。 説明 蛇口が固くて回らないことって、よくありますよね。そういったときに、無理に蛇口を回してしまうと蛇口が折れて水が噴き出すなどのトラブルに繋がるので困りますよね。そこで今回は、蛇口が回らない・固いといったときにできる対処方法について簡単にできるものをいくつかご紹介したいと思います。 蛇口が固くて回らないことって、よくありますよね。 古い蛇口になればなるほど、こういったトラブルはよく起こります。大体は何度か力を入れなおしたら蛇口が回るようになりますが、これ以上力を入れても蛇口が回りそうにないというようなこともあります。 そういったときに、無理に蛇口を回してしまうと蛇口が折れて水が噴き出すなどのトラブルに繋がるので困りますよね。 そこで今回は、蛇口が回らない・固いといったときにできる対処方法について簡単にできるものをいくつかご紹介したいと思います。 【目次(ここをクリックで移動します)】 1. 水道の蛇口が固い時につけるとって100均. 蛇口が回らない・固い原因とは →蛇口の細かい部品のグリス(潤滑油)切れ →蛇口部品の酸化によるサビつき →ミネラルが結晶化して蛇口が固くなる 2. 蛇口が回らない・固いときの開け方 →蛇口が固くて回らないときは「タオル」を使う 3. 蛇口が回らない・固いときの修理・交換方法 →蛇口が回らないときの分解洗浄 →グリス切れはスピンドルやパッキン交換が確実 4. 「蛇口が回らない固い」はレバー式にすると解決 →補足「蛇口の種類について」 5.
蛇口が固くて回らないトラブルは、誰もが経験されていることでしょう。多くの場合は複数回力を入れて回し続けることで動いてくれますが、どれだけ力を入れても動く気配が感じられないケースもみられます。 しかし、力まかせに蛇口を回してしまうと、折れてしまって水が一気に噴き出したり、ケガをしたりする可能性があります。そんなトラブルを回避するためにも、この機会に蛇口が固いときに簡単に試せる対処法を確認しておきましょう。 >水まわりのトラブルはプロに相談!詳しくはこちら! 蛇口が固いときの初期対応 蛇口が固くて簡単に回らないときには、まず以下の方法を試してみましょう。 1. 素手ではなく蛇口にタオルを巻いたうえで回してみる 蛇口が固くて回らない場合、タオルなどのすべりにくい素材の布を蛇口に巻いたうえで回してみてください。素手で蛇口を回そうとすると、手のひらの接地面積が限られてしまい、実際に注いでいる力が十分に伝わらず、ケガにつながる可能性が高まります。布を挟んで蛇口と手のひらの接地面積を大きくしましょう。 蛇口の劣化で少し固くなっている程度の場合、これで回すことができます。ただし、サビなどの異物の堆積が著しい、部品自体が摩耗している場合は、力を加えるだけでは回らないケースが少なくありません。 こうした状況であれば、蛇口の修理交換を視野に入れたほうが賢明です。 2.
では、固くならないように予防するにはどうしたらよいのでしょうか?
止水栓・元栓を開けて水を出し。水漏れがないか確認して完了 バルブカートリッジ購入の際の注意点 バルブカートリッジはメーカーや製品によって交換可能なカートリッジが決まっています。そのため、現在使用している蛇口のメーカーや品番を調べる必要があります。 メーカーは、蛇口の根元や横、裏側などにロゴマークが刻印されていたりすることが多くあります。また、取扱説明書にはメーカー名や品番が記載されていますので、一度確認してみましょう。 さらにメーカーによっては、公式ホームページから品番を確認する方法が掲載されていますので活用してみましょう。 直し方4. 蛇口を交換する ここまでにご紹介した方法でも症状が改善しない場合は、蛇口の交換をおすすめします。 蛇口の耐用年数は使用環境によっても異なりますが、一般的にはだいたい7~10年位と言われています。10年以上使用している蛇口の場合、蛇口ごと新しい物に交換するのが良いでしょう。 レバーハンドルの動きが悪いときの直し方~蛇口のレバーが固い原因と修理方法とは~まとめ 今回は、レバーハンドルの動きが悪い原因と修理方法をご紹介しましたが、いかがでしたでしょうか。 レバーハンドルは長く使用すると内部の部品の劣化などが原因で、不具合が発生し動きが固くなることがあります。パッキンやカートリッジの交換で修理できることがありますが、自分での対応が難しい場合は、専門の業者に相談すると良いでしょう。 生活救急車では水栓の修理や交換の作業を承っております。まずは現地見積からご対応しておりますので、お気軽にご相談ください。 ユーザー評価: ★ ★ ★ ★ ☆ 4. 1 (27件)
グリスの補充 レバーハンドルの動きが悪くなる原因の一つとして、グリス切れがあげられます。この場合は、グリスを補充することで改善されることがあります。グリスは蛇口を分解し、パッキンに塗ることで動きがよくなります。 補充するグリスは、人が口にしても害のない「水栓用」のグリスを使用しましょう。誤って「工業用」のグリスを使用してしまうと、人体に害を及ぼす影響がありますので注意しましょう。 【グリスの補充方法】 1. 止水栓または元栓を閉めて、水が出ないようにする 2. レバーハンドルのキャップを、先端の細い物で引っ掛けて外す 3. キャップを外した後の穴の中のネジを、プラスドライバーもしくは六角レンチを使いゆるめる(蛇口の種類により異なる) 4. レバーハンドルを引き抜く 5. カバーナットをモンキーレンチで回して取り外す 6. カートリッジを取り外す 7. スパウトを引き抜く 8. スパウトを引き抜くと本体に付いている黒いパッキンが2つ見えるので、グリスを両方のパッキンに塗る 9. 上記7~2の手順で水栓を組み立てる 10. 止水栓・元栓を開けて水を出し、水漏れがないか確認して完了 直し方2. パッキンを交換する パッキンの劣化や破損が原因でレバーハンドルの動きが悪くなっている場合、パッキンを新しい物に交換することで改善する場合があります。 シングルレバー混合水栓の場合、本体部分にパッキンは2つ付いています。このパッキンは2つで1セットになりますので、片方のみの劣化や破損の場合でも両方とも交換しておきましょう。 【パッキンの交換方法】 1. 止水栓もしくは元栓を閉める 2. 水道の蛇口のハンドルが固いから回らない！ 5つの対処法をご紹介｜キッチンリフォームの豆知識 | 生活堂. レバーハンドルのキャップを外す 3. プラスドライバーもしくは六角レンチでネジを緩める 5. モンキーレンチを使いカバーナットを外す 8. パッキンを手で外す。外しにくい場合は、間に竹串やピンセットを差し込んで引き抜く 9. 新しいパッキンを取り付け、上記7~2の手順で水栓を組み立てる 直し方3. バルブカートリッジの交換 レバーハンドルの動きが悪く固いときは、バルブカートリッジの劣化が原因の場合があります。この場合は、新しいバルブカートリッジに交換することで解消すことがあります。 【バルブカートリッジの交換方法】 2. レバーハンドルのキャップを取り外す 7. 新しいカートリッジを取り付ける 8. 上記5~2の手順で水栓を組み立てる 9.