2.肝星細胞の細胞老化は肥満による肝がんの形成を促進する 肝臓のどの細胞において細胞老化が誘導されているかを調べるため免疫組織化学染色を行った.その結果,肥満したマウスの肝臓のがん部では,間質細胞のひとつである肝星細胞(hepatic stellate cell,伊東細胞ともよばれる)において,細胞老化の原因となるDNA損傷の蓄積や細胞老化の誘導タンパク質であるp21やp16の発現がみられた.また,細胞が増殖していることを示す増殖マーカーががん化した肝実質細胞にはみられたものの,肝星細胞ではみられなかったことから,肝星細胞は細胞老化を起こしていることが明らかになった.さらに,肝星細胞は細胞老化関連分泌現象により産生されることの知られるさまざまな炎症性サイトカインやケモカインを産生していることも確認された.これらの結果から,肥満により肝星細胞にDNA損傷が生じ,細胞老化とそれにともなう細胞老化関連分泌現象が起こることにより,発がんの促進作用のある炎症性サイトカインが分泌され,結果的に周囲の肝実質細胞のがん化が促進されたのではないかとの仮説がたてた. この仮説を証明するため,肝星細胞において細胞老化関連分泌現象の阻害を試みた.細胞老化関連分泌現象の誘導に必要な炎症性サイトカインであるインターロイキン1βをノックアウトしたマウスを用いて検討したところ,肥満による肝星細胞の細胞老化は野生型マウスと同じ程度にまで誘導されているものの,細胞老化関連分泌現象は起こっておらず,肝がんの発症率も著しく低下していることがわかった.さらに,肝星細胞に特異的に発現する HSP47 遺伝子を生体においてノックダウンすることにより肥満したマウスにおいて肝星細胞を特異的に除去してみたところ 7) ,肝がんの発症率は著しく低下することがわかった.これらの実験結果から,肥満により細胞老化を起こした肝星細胞は,細胞老化関連分泌現象を介して周囲の肝実質細胞の発がんを促進していることが確認された. 3.肥満による2次胆汁酸産生菌の増加は肝星細胞の細胞老化の誘導と肝がんの発症を促進する 肥満により肝星細胞が細胞老化を起こす分子機構を解明するため,肥満により起こることの知られている生体におけるさまざまな変化,そのなかでも,とくに腸内細菌叢の変化に注目した.ヒトにおいては肥満にともない腸内細菌叢の変化することが報告されている 8) .また,マウスを用いたほかの肝がん誘導モデルにおいて,グラム陰性細菌の構成成分であるリポ多糖が肝臓においてToll様受容体のひとつTLR4を活性化して肝がんの形成を促進することが報告されている 9) .そこで,4種類の抗生剤を肥満したマウスに投与してグラム陰性細菌とグラム陽性細菌の両方の腸内細菌を除去してみたところ,肥満による肝がんの発症率は著しく低下し,同時に,細胞老化および細胞老化関連分泌現象を起こした肝星細胞の割合も著しく低下していた.これらの実験結果は,腸内細菌が肥満による肝がんの形成に重要な役割を担っていることを強く示唆した.
くらしのネットワーク情報誌「Town LiFE」260号(H25. 1.
デオキシコール酸の産生細菌として報告されている Clostridium クラスターXIや Clostridium クラスターXIVaに属する細菌が肥満したマウスだけに特異的に増殖していたことから,これらの細菌は肥満による肝がんの発症を促進する重要な細菌であると考えられた.そこで,肥満したマウスの糞便に含まれる細菌の16S rRNA遺伝子の配列をさらにくわしく系統樹分類した結果, Clostridium クラスターXIに属する細菌はすべて同じ細菌であり,マウスが肥満するとその細菌がすべての腸内細菌の12%以上をしめるほどにまで増加していた.しかも,その細菌はデオキシコール酸の産生細菌として知られる Clostridium sordellii の類縁細菌に分類されたことから,肥満したマウスにおいてデオキシコール酸を産生する細菌は Clostridium クラスターXIに属するこの細菌である可能性がもっとも高いと考えられた.また,同様の結果は,普通食を過剰に摂取することで肥満する遺伝的な肥満マウス Lep ob/ob マウスを用いた実験でも得られたことから,今回,明らかになった分子機構は,高脂肪食による影響ではなく肥満による影響であると考えられた. 4.ヒトにおいても同様の分子機構のはたらいている可能性がある この研究により明らかにされた発がんの促進機構はヒトにおいても起こりうるのかどうかを調べるため,ヒトの培養肝星細胞にインターロイキン1βを添加した.その結果,細胞老化を示すさまざまなマーカー,および,細胞老化関連分泌現象が強く誘導された.さらに,肥満にともなう非アルコール性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis:NASH)を素地とする肝がんの患者の約3割において,肝星細胞に細胞老化と細胞老化関連分泌現象が確認できた.また,健常人に高脂肪性の食事を摂取させると糞便に含まれるデオキシコール酸の濃度が上昇することが報告されている 12) .これらの知見をあわせて考えると,ヒトにおいても非アルコール性脂肪性肝炎を素地とする一部の肝がんの形成に腸内細菌によるデオキシコール酸の増加とそれにともなう肝星細胞の細胞老化関連分泌現象の関与している可能性が高いと考えられた. おわりに 今回の研究により,肥満にともなう肝がんの発症機構の一端が明らかになった.しかし,普通食を摂取させたマウスに化学発がん物質を処理しデオキシコール酸を単独で投与しても,少なくとも30週間では肝がんは形成されなかったことから,デオキシコール酸にくわえ肥満にともなう別の要因も肝がんの発症において促進的に関与している可能性が考えられた.また,がん化した肝実質細胞のすべてにおいて ras 遺伝子に活性化型の変異が認められたが,肝星細胞には ras 遺伝子の変異は認められなかったことから,肝星細胞が細胞老化関連分泌現象を起こしたのは ras 遺伝子による影響ではなくデオキシコール酸による影響であると考えられた.
何と、期待していなかった 右スタートでのボス撃破を成し遂げてしまいました! 基地航空隊なしで、です(初手潜水艦マスに飛ばしてはいますが)。 しかも、 文句なしのS勝利!
まず以下任務で基地航空隊の設営隊を入手しましょう。 飛行場設営の準備を実施せよ!
艦これ(艦隊これくしょん)の通常海域(出撃)の攻略一覧を掲載。各海域の攻略記事へのリンクをまとめているので、艦これの通常海域の攻略の参考にどうぞ。
艦これ攻略情報 2020. 09. 04 2020. 01. 18 クォータリー戦果砲に新たな仲間が加わりました。戦闘力+390をぶっ放してランキング上位へ一瞬だけランクイン! 「夕張改二」試してみてもいいかしら? 新編「六水戦」出撃!後で感想、聞かせてね! 拡張「六水戦」、最前線へ! クォータリー任務 沖ノ島海域迎撃戦 2-4 戦果拡張任務!「Z作戦」前段作戦 2-4 / 6-1 / 6-3 / 6-4 [戦果+350] 強行輸送艦隊、抜錨! 1-6 前線の航空偵察を実施せよ! 6-3 北方海域警備を実施せよ! 3-1 / 3-2 / 3-3 精鋭「三一駆」、鉄底海域に突入せよ! 【艦これ】6-4中部北海域ピーコック島沖 攻略/周回 | 前だけ見てろ. 5-4 新編成「三川艦隊」、鉄底海峡に突入せよ! 5-1 / 5-3 / 5-4 [戦果+200] 泊地周辺海域の安全確保を徹底せよ! 1-5 / 7-1 / 7-2-G / 7-2-M [戦果+300] 空母戦力の投入による兵站線戦闘哨戒 1-3 / 1-4 / 2-1 / 2-2 / 2-3 戦果拡張任務!「Z作戦」後段作戦 7-2-2 / 5-5 / 6-2 / 6-5 [戦果+400] 南西諸島方面「海上警備行動」発令! 1-4 / 2-1 / 2-2 / 2-3 [戦果+80] 発令!「西方海域作戦」 4-1 / 4-2 / 4-3 / 4-4 / 4-5 [戦果+330] 拡張「六水戦」、最前線へ! 5-1 / 5-4 / 6-4 / 6-5 [戦果+390] 任務内容 拡張「六水戦」、最前線へ!(クォータリー?) 軽巡「夕張改二」型の旗艦に随伴第六水雷戦隊駆逐艦2隻以上または「由良改二」を含む艦隊で、南方海域前面、南方サーモン海域、中部北海域ピーコック島沖、中部KW環礁沖海域に展開、敵戦力を撃滅せよ! つまり、旗艦夕張改二シリーズ+睦月如月弥生卯月菊月望月から2隻+自由枠3隻か、旗艦はそのままで由良改二+自由枠4隻を編成し、5-1・5-4・6-4・6-5のボスに各1回S勝利で達成です。 報酬: 燃料0 弾薬1000 鋼材1000 ボーキ1000 戦果+390 選択報酬:高速修復材x10・勲章x1・新型砲熕兵装資材x1 南方海域前面5-1 このクエがクォータリーなら、マンスリーの「水上打撃部隊」南方へ!と3ヶ月に1度行き先がかぶります。マンスリーとは戦果砲を撃つタイミングが違う気もしますがとりあえず同時にこなせる編成で行きます。マンスリーは大和型・長門型・伊勢型・扶桑型から3隻+軽巡1隻+自由枠2隻です。 重巡がいないので渦潮ADEGJルートを通ります。前衛支援出しました。電探3欲しいので如月のソナーを電探に替えたほうがいいです。ボス制空優勢は126~252です。この編成で制空197です。 サーモン海域5-4 節分拡張任務も5-4へ行きますが旗艦に戦艦指定があるので同時には無理です。さらに下記クォーター。 精鋭「三一駆」、鉄底海域に突入せよ!