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また動脈管早期閉鎖20例を集めて検討した別な報告(7)では,母親のNSAID内服既往が7例,13例は「特発性」ということでした.妊娠動物を用いた実験データ(8)では,カテコラミンが胎仔の動脈管収縮を起こすことが確認されていますので,動脈管早期閉鎖については胎児低酸素によるストレスの関与が推察されています. 胎児動脈管早期閉鎖は全分娩の0. 6%くらいに生じ,少なくともその2/3以上では原因が明らかでない「特発性」のものです.全国の胎児動脈管早期閉鎖症例を収集し,妊娠中に頻用されるアセトアミノフェンが母体の服用歴にあったとしても,アセトアミノフェンがハイリスクの薬だとはとてもいえないでしょう. 動脈管収縮以外の副作用 妊娠中のアセトアミノフェンの使用についての最近の国際的な話題は,先天異常,特に停留睾丸の発症率を上げるという報告や,出生後の喘息を増加させるという報告があって問題となっています.動脈管早期閉鎖について議論されているのは国内だけのようです. 妊娠超初期 カフェイン. 文献 (9)によると,1960年から2000年の間に,妊娠マウスまたはラットを用いてアセトアミノフェンの催奇形効果を調べた研究が10件あって,半数では催奇形性なし,残りの半数では高用量のアセトアミノフェンでテストステロン生成と精子形成が低下し,睾丸委縮が引き起こされています.しかしデンマークのコホート研究(10)では,1996~2002年に登録された47, 400組の母-息子について解析したところ,アセトアミノフェン曝露との有意な関係が観察されませんでした.またフィンランドの同様のコホート研究(11)においても,子宮内のアセトアミノフェン曝露後に停留睾丸が増加するというエビデンスが得られなかったということです. ヒトでは停留睾丸の定義と診断は簡単ではないことが問題を複雑にしているのかもしれません.しかし全体的にみて,先天異常のリスクに関する動物実験や妊娠中のコホート研究によるデータは,妊娠中のアセトアミノフェンの安全性を証明しているといえます. ごく最近の話題として,胎児期あるいは乳幼児期のアセトアミノフェン曝露と小児期の喘息発症の関係が議論となっています.生後1~2年でのアセトアミノフェン使用とその後の喘息発症に関しては以前よりそれを支持するデータと反対するデータがでていましたが,最近では遺伝子多型との関連が指摘されています.Shaheenらの研究(12)によると,母体がGSTT1遺伝子型を示す場合に,妊娠後期のアセトアミノフェン服用によって出生後の喘息発症が増加するとのことです.この問題についてはいまだ明確なコンセンサスを得られている状況ではありませんので,今後の議論の推移を見守りたいと思います.
もちろんこれは「アセトアミノフェン製剤投与との因果関係を否定できない胎児の動脈管収縮症例」ではあります.しかし,筆者らがこのPCDAがアセトアミノフェンの副作用と確信をもっていえなかったとおり,動脈管収縮作用がきわめて弱いアセトアミノフェンを,妊娠満期に1回内服したことによってPCDAを発症するとは,臨床的にはなかなか考え難いというのが本当のところでしょう. 参考 文献 (5)では2症例が報告されています.ひとつは,「在胎12週頃母体にアセトアミノフェンの内服歴があった」,そして「在胎29週より切迫早産,前置胎盤のため入院し,在胎35週1日に選択的帝王切開で出生した」という症例です.もうひとつは,「母体に在胎23週にアセトアミノフェンの内服歴があった」,そして「在胎35週の超音波検査で軽度右房拡大を認め」,PCDAの 胎児診断 となって緊急帝王切開となっています.どちらもアセトアミノフェンの内服量,内服日数が不明ですが,常識からいって,妊娠12週あるいは妊娠23週に服用したアセトアミノフェンと,それぞれ23週間後,12週間後のPCDA発症との関連を考えにくいでしょう.特に動脈管の平滑筋などほとんど発達していない妊娠12週での内服の症例はまったく関係ないことは明らかです. 妊娠 中 カフェ イン どのくらい. これの症例が厚労省の課長通知にいう「妊娠後期の婦人において、アセトアミノフェン製剤投与との因果関係を否定できない胎児の動脈管収縮症例が集積された」の内容です.厚労省の見識がやや疑われます. 動脈管早期閉鎖(Premature closure of the ductus arteriosus; PCDA)について 胎児期の動脈管閉鎖は診断が難しく,児への影響がほとんどないものから胎児死亡にいたるものまでさまざまあるといわれています.母体への非ステロイド性抗炎症薬(インドメタシン,イブプロフェン,ケトプロフェン,アスピリンなど)の投与が原因となることがありますが,薬剤既往歴のなく原因不明のいわゆる「特発性」のものがもっとも多いと考えられます. ある報告(6)では,2, 079例の胎児・新生児超音波検査に行ったところ,胎児動脈管閉鎖症例は,出生時にすでに動脈管が閉鎖していた例をふくめると12例(0. 6%)という頻度でした.この12例のうちわけでは3例にNSAIDの内服既往がありますが,うち1例は動脈管収縮のための平滑筋がまだほとんどない妊娠20週の内服ですので,筆者らも関係ないだろうとしています.すなわち22例中20例(91%)が薬剤と関係のない「特発性」ということになります.
妊娠中のアセトアミノフェンの使用によって動脈管収縮など重篤な副作用が生じたという明確な証拠は現時点でははっきりしないようです.アセトアミノフェンは今もなお,妊娠全期にわたってリスクベネフィットのもっともすぐれたバランスをもつ解熱鎮痛剤と考えられます.妊娠中の薬剤使用については慎重に対処すべきなのは当然ですが,妊婦が軽度~中等度までの痛みをやわらげるために鎮痛剤を必要とするときは,現時点でもアセトアミノフェンが第一選択となるでしょう. 参考論文 1. Hogestatt ED, Jonsson BA, Ermud A, et al: Conversion of acetaminophen to the bioactive N-acylphenolamine AM404 via fatty acid amide hydrolase-dependent arachidonic acid conjugation in the nervous system. J Biol Chem 2005;280:31405-12 Epub 2. 門間和夫:抗炎症剤によるPersistent Fetal Circulation.産科と婦人科1983;50:512-515 3. 門間和夫,小西貴幸,高尾篤良:抗炎症剤による胎生期動脈管収縮.医学のあゆみ1985;134:397-402 4. 平川健一郎,大曽根義輝,富田美佳,他:出生後より低酸素血症が持続し,胎児動脈管早期閉鎖(PCDA)が疑われた1例.日本未熟児新生児学会雑誌2010; 22: 601 5. Koe donuts 京都店 - 京都河原町/カフェ/ネット予約可 | 食べログ. 松沢麻衣子,林誠司,渡邊由香利,他: 胎児診断 の有無により対照的な経過を示した胎児動脈管早期閉鎖の2例.日本未熟児新生児学会雑誌2010; 22: 602 6. Gewillig M, Brown SC, De Catte L, et al: Premature foetal closure of the arterial duct: clinical presentations and outcome. Eur Heart J 2009;30:1530-1536 7. Luchese S, Manica JK, Zielinsky P: Intrauterine ductus areteriosus constriction: analysis of a historic cohort of 20 cases.
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