<< 一覧に戻る アメリカエイジング研究の現場から 研究最前線レポート アンチ・エイジング医学 Vol. 7 No.
また近年,レスベラトールの作用にmicroRNA(miRNA)の発現調節が関与することが注目されている.ヒトマクロファージ様細胞における抗炎症性miR-663の発現誘導を介した炎症性miR-155の発現抑制や,乳がん細胞における腫瘍抑制性miR-16, miR-141, miR-143, miR-200cの発現誘導などが報告されている 14) .PPARsに関連するmiRNAも複数報告されている 15) .現在はまだ明らかにされていないが,ㇾスベラトロールによるPPAR活性化にもmiRNAが関与する可能性も考えられる. 5. おわりに 我々のPPARαノックアウトマウスを用いた実験において,レスベラトロールによる効果には,系統による差,すなわち遺伝背景による差があることがわかった.また,栄養条件によってもその効果は異なっていた.これらの結果は,遺伝要因と食事などの環境要因が,食品機能成分のヒトへの応用を考えるときに非常に重要であることを意味している.ゲノムワイドな研究が進み,医療の分野ではゲノム情報に基づいたオーダーメイド医療が確立されつつある.医療費の削減を考えると,治療よりも予防への寄与が期待できる食品機能成分の分野において,ゲノム情報の利用を進めるべきであると考えている.ゲノム情報の視点と栄養など環境要因の視点を入れて初めて,食品機能成分のヒトへの応用が可能になると考えられる. 引用文献 References 1) Sinclai, D. A. & Guarente, L. (2014) Small-molecule allosteric activators of sirtuins. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 54, 363–380. 2) Park, S. J., Ahmad, F., Philip, A., Baar, K., Williams, T., Luo, H., Ke, H., Rehmann, H., Taussig, R., Brown, A. L., et al. (2012) Resveratrol ameliorates aging-related metabolic phenotypes by inhibiting cAMP phosphodiesterases. Cell, 148, 421–433.
レスベラトロールによるPPARα活性化の分子作用機構を明らかにするため,種々のポリフェノールの化学構造とPPAR活性化を比較検討したところ,レスベラトロールの4′位の水酸基が活性化に関与すると考えられた 12) .さらにPPARα結合ドメインのX線構造解析データを基にした結合様式の予測から,4′位の水酸基がPPARαのTyr-314残基と水素結合し,レスベラトロールは直接PPARαを活性化し,効果を発揮する可能性を明らかにした 12) . さらに,レスベラトロールによるPPARα活性化がPDE阻害やアデニル酸シクラーゼ活性化など細胞内のcAMPを増加させた条件で増強されることを見いだした 12) .注目すべきことに,cAMPだけではPPARα活性化は検出されなかった.この結果から,我々は以下のような機構を現在考えている.レスベラトロールがPPARを活性化すると,脂質代謝が活性化する.これによってβ酸化-酸化的リン酸化-電子伝達系によって細胞内ATPの増加とcAMPの減少が生じる.その結果,PPAR活性化が抑制されるように制御される.しかし,レスベラトロールはPDE阻害活性も同時に有しているため,PPARを持続的に活性化する.このようなフィードフォワードPPAR活性化が,レスベラトロールの持続的な摂取による生活習慣病予防に寄与する分子機構と考えている. 4. レスベラトロールとeNOS,オートファジー,microRNAとの関連 レスベラトロールは,心血管系疾患のリスク軽減に関わる分子として注目されてきた.レスベラトロールの血管に対する作用として,血管拡張作用,血小板凝集作用,生体防御作用などに関わる一酸化窒素(NO)の増加や血管内皮型NO合成酵素(eNOS)の発現誘導が報告されている.我々は,生理的条件により近い濃度のレスベラトロールで,正常ヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞を処理した場合,eNOS遺伝子の発現が誘導されること,SIRT1が誘導されることを見いだした 13) .さらに生体の恒常性維持に関わるオートファジー関連遺伝子,活性酸素消去や抗炎症作用に関する遺伝子の発現が誘導されことを見いだし 13) ,これらの遺伝子群の発現変動がレスベラトロールの効果に関与している可能性を明らかにした.オートファジーの活性化にPPARα活性化やcAMPが関与することが報告されており,レスベラトロールのcAMPを介するPPAR活性化にも関連していると予想される.
さらにSIRT1活性化は,抗肥満やインスリン抵抗性の改善などのレスベラトロールのさまざまな効果に対して関与すると考えられているが,レスベラトロールが直接SIRT1を活性化するかは議論がなされており,SIRT1以外の分子作用機構が寄与する可能性が考えられる.また新しい標的として,レスベラトロールによるcAMP依存性ホスホジエステラーゼ(PDE)活性阻害が報告されている 2) . 我々は,レスベラトロールがある種の培養がん細胞において,誘導型シクロオキシゲナーゼ(COX-2)の酵素活性と発現の両方を抑制することを明らかにした 3) .さらに,レスベラトロールは細胞選択的にCOX-2発現を抑制すること,この細胞選択的発現調節に核内受容体peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)γ活性化が関与することを報告した 4) .COXは,プロスタグランジン(PG)産生の律速酵素であり,アラキドン酸を基質としてPGH 2 を生成する反応を触媒する.PGH 2 からは,合成酵素の違いによって作用の異なるプロスタノイドが産生され,選択的な受容体を介して効果を発揮する( 図2 ).また,プロスタノイドの一部は,PPARを介して作用すると考えられている.アスピリンをはじめとした非ステロイド性抗炎症剤は,COX活性を阻害することによって抗炎症作用を持つ.COXには,酵素化学的に同定されたハウスキーピング型のCOX-1と分子生物学的な方法で同定された誘導型のCOX-2の2種類のアイソザイムが存在する.COX-2は炎症性刺激により誘導され,抗炎症性ステロイドにより抑制されることから,炎症との関与が明らかになっているが,炎症以外にも発がん,生活習慣病にも関与することがわかってきている 5) . 図2 シクロオキシゲナーゼ経路 リン脂質の2位にはアラキドン酸が配位しており,これをPLA 2 が切り出す.アラキドン酸からCOXの触媒により生成するPGH 2 からは,多彩な生理作用を持つプロスタノイドが産生される.たとえばプロスタサイクリン(PGI 2 )とトロンボキサンA 2 (TXA 2 )は,血管の拡張と収縮,血小板凝集の抑制と促進といった相反する活性を持ち,そのバランスによって血管のホメオスタシスを維持する. PPARは核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性転写因子で,3つのサブタイプα, β/δ, γが存在している.いずれも脂質代謝,糖代謝,細胞増殖や分化に関与している.αは主に肝臓に発現し脂肪燃焼に,β/δは筋肉などさまざまな組織に発現して脂肪燃焼や運動機能改善に,γは白色脂肪組織やマクロファージに発現してインスリン感受性に関与している.αの合成リガンドであるフェノフィブラートは高脂血症改善薬,γの合成リガンドであるチアゾリジン誘導体はインスリン抵抗性改善薬として各々処方されている 6) .また,多価不飽和脂肪酸をはじめとした脂肪酸や,アラキドン酸由来エイコサノイドがPPARの内因性リガンドとして作用することが明らかになっている.
© 2018 公益社団法人日本生化学会 © 2018 The Japanese Biochemical Society 1. はじめに 医学の進歩と食生活の改善によって,日本は世界有数の長寿国となっている.一方で,医療費の増大,ライフスタイルの変化による生活習慣病罹患者の増加などが問題になっている.このような社会的背景から,毎日の食生活を通して健康維持に努めることは,健康長寿社会の実現のために重要である.食品機能成分の生活習慣病予防効果が注目され,さまざまな効果が報告されている.しかしながら,その効果の分子作用機構は必ずしも明らかではない.その理由の一つに,食品機能成分が薬剤に比べて作用が弱いことが考えられる.このことは副作用が少ないという長所となる一方で,効果が現れるまでに長い時間を必要とし,科学的検証を困難にしている.我々は,食品機能成分が薬剤と同じ標的タンパク質に作用して効果を示し,薬剤よりは弱いものの長期間摂取することで効果を発揮すると考えて研究を進めている.本稿では,さまざまな生理作用を有するレスベラトロール(3, 5, 4′-trihydroxystilbene)について紹介する. 2. レスベラトロールの分子標的 レスベラトロール( 図1 )は,ブドウの果皮や赤ワイン,ピーナッツ等に含まれる抗菌性物質で,1940年に高岡道夫博士(北海道帝国大学)がバイケイソウの根から分離精製,構造決定し,レスベラトロールと命名した日本発の物質である.その後1963年には,生薬の虎杖根(イタドリの根)から分離・精製されている. 図1 レスベラトロール(3, 5, 4′-trihydroxystilbene)の構造式 レスベラトロールは,哺乳類においてSirtuinファミリーのSIRT1を活性化し寿命を延長することが報告され 1) ,世界的に注目を集めるようになった.SirtuinはNAD + 依存性ヒストン脱アセチル化酵素活性を有し,酵母,線虫,ショウジョウバエからヒトまで広く分布している.酵母から最初に同定されたSir2は,酵母の寿命制御に関わることが示されている.ヒトSirtuinには7種類のサブタイプ(SIRT1~7)が存在し,SIRT1とSir2は高い相同性をもつ.一方で,摂取カロリーの制限と抗老化作用・寿命延長との関係が注目されている.SIRT1はカロリー制限によって活性化され,ヒストンの脱アセチル化によりエネルギー代謝に関わる遺伝子の発現を調節し,細胞内のエネルギー恒常性を維持している.レスベラトロールはSITR1を活性化することによってカロリー制限の効果を模倣し,寿命延長に関わると考えられている.
「目の痛み」は目でしばしば起こる主要な症状の一つです。よく見られる原因としてドライアイ、眼瞼炎、眼精疲労、結膜異物、結膜炎などがあります。この他にも頻度は高くはありませんが、様々な疾患があり、中には失明に至る疾患もあります。 一口に痛みと言っても、その強さや痛みの箇所などによって原因は異なります。また、目の痛み以外にも充血、腫脹(腫れ上がる)、視野障害、視力障害を併発することもあります。ここでは、よく見られる目の痛みの原因と、それ以外の注意すべき疾患について紹介します。 眼科専門医 身体障害者福祉法指定医(視覚障害) 眼球の痛み 眼球に痛みを覚えるときによく見られる原因として、 ドライアイ 、結膜異物、眼精疲労、眼瞼炎、上強膜炎、結膜炎などがあります。 ここではドライアイと結膜異物について説明します。 ドライアイ ドライアイでの目の痛みは「目がヒリヒリする」「目が重い」「目の奥が痛い」等です。詳しくは「 目が渇く!ドライアイとは一体どんな病気?
・ ちょっと昼寝したいだけの時もコンタクトレンズは外したほうがいい?
こんにちは、JINS WEEKLY編集部のN輝です。 海などで1日中強い日差しの中にいたときに、眼が痛くなってしまった経験はありませんか?眼が紫外線でダメージを受けると、白内障などの怖い病気になることもあるそうなので、注意が必要です。 今回は、眼と紫外線にはどんな関係があるのか、そして紫外線から眼を守るにはどうすればいいのかをご紹介します。 1. 紫外線による眼の痛み 紫外線を浴びると、皮膚がんの可能性が高くなるなど肌に悪影響を与えることはよく知られていますが、紫外線は眼にもダメージを与えることはご存じでしょうか? 強い日差しを浴びているとき、眼に痛みを感じることがあると思いますが、これは紫外線の影響です。肌だけではなく眼についても、きちんとUVカット対策をしていないと、ダメージが貯まってしまい、痛みや不快感を覚えることになるかもしれません。 また、紫外線の影響を強く受けすぎると雪目(ゆきめ)などになって、ダメージが蓄積され白内障などになる可能性が高まります。 眼へのダメージを防ぐためにも、お肌だけではなく眼の紫外線対策についてもきちんと考えることが必要です。 2. 使い捨てコンタクトレンズをつけた時にゴロゴロしやすい皆さんへ | コンタクトレンズ | クーパービジョン. 眼の日焼けで有名な雪目(雪眼炎) 紫外線による眼の症状として代表的なものに雪目(ゆきめ)(専門用語では雪眼炎(せつがんえん))があるのはご存じでしょうか?雪目というのは眼の日焼けのことで、表層角膜炎に分類されます。 雪目は、スキー場や海水浴場など日差しの強い場所で、眼の角膜が紫外線に長時間さらされたときに起こります。雪目になると、強烈な痛みや目ヤニ、涙が止まらないなどいろいろな症状が、紫外線を眼に受けて数時間たってから現れるのが特徴です。 屋外でなくても、日焼けサロンで眼を開いていると、やはり角膜に紫外線が直接当たってしまうため雪眼になってしまうことがあります。 また、雪目と似たような病気が、電気溶接をするときに発生する紫外線が原因で起こる電気性眼炎(でんきせいがんえん)です。電気性眼炎は、基本的には雪目と同じような眼の痛みなどの症状が、電気溶接で紫外線を浴びた数時間後から起こります。 雪目も電気性眼炎も、目薬の麻酔薬で痛みをとって、眼に軟膏を入れたり冷湿布をしたりすることで、翌日から遅くとも数日で回復するのが特徴です。 3.
チバビジョンの エアオプティクスEXアクア (旧名O2オプティクス) ボシュロムの メダリストフレッシュフィットコンフォートモイスト 使い捨てコンタクトレンズでは上の2つが寝るときもコンタクトレンズしたままでOK だよという認可を受けています。 ちなみにエアオプティクスの方は1ヶ月連続OK、 メダリストフレッシュフィットコンフォートモイストの方は 1週間連続OKになっています。 とはいえ! 実際に1ヶ月とか1週間連続でコンタクトレンズをし続けるのって 結構むずかしいものがあります。 というのも、コンタクトレンズにタンパクとかの汚れが付着してきて、 結局目に違和感を感じるようになってしまうからです。 それに、この2つのコンタクトレンズでも、 やっぱり寝起きはコンタクトレンズがちょっと乾燥していて 目に違和感は感じるだろうし。 そんなわけで、一応、寝るときも装着してていいよと認可されている コンタクトレンズなのですが、多くの眼科では寝るときは外しておくことを 勧めるところが多いようです。 コンタクトレンズをしたまま寝ると起こりうる症状とは? コンタクトレンズがはずしにくくなる、という問題以外にも、 いろいろと問題が発生します。 1番気をつけないといけないのが、 目の角膜が酸素不足になってしまって、 目の細胞が減ってしまうことです。 目の細胞(正確には角膜内皮細胞とかいいますが)は 実は生まれた瞬間が数がマックスで、それ以降は減る一方になります。 で、この細胞の数がある一定数を割ってしまうと、 目の角膜が白く濁ってきはじめて視界が悪くなります。 で、そのまま進行すると結果として失明ということになります。 怖いですね! コンタクトレンズを使用できる年数は20〜30年とかたまに言われたりするんですが その理由はこの角膜内皮細胞の数と関係しているんです。 20〜30年すると、角膜内皮細胞が限度に達してしまうということですね。 今では酸素を多く通すことができるコンタクトレンズが続々と開発されているので もっと期間は長くなっているとは思いますが。 その他にもこんな症状が起こりえます。 ・ カラコンをしたまま寝ると視界が白くなることがあるのはなぜ? なるべく寝るときはコンタクトレンズを外して寝るのがオススメです したまま寝てもOKなコンタクトレンズも紹介しましたが、 結局は寝るときはコンタクトレンズは外すのが1番だと思います。 2ウィークとか1ヶ月タイプのコンタクトレンズで ケアが面倒という場合にはワンデーに乗り換えるのがオススメです。 ケアも不要ですし、なんといってもいつも新しいレンズなので とても衛生的というのがいいです。 ちなみにワンデータイプのコンタクトレンズなら もっとも酸素透過率が高い ワンデーアキュビュートゥルーアイ がオススメです。 最近は、トゥルーアイもかなりリーズナブルになってきているので、 目の健康を考えて乗り換えるというのもいいかもしれません。 【次に読むのにオススメな関連記事】 ・ トゥルーアイならコンタクトをしたまま寝てしまっても大丈夫?